Interactions enzymatiques du cytochrome P450

Les enzymes du cytochrome P450 (CYP) constituent une famille d'enzymes oxydantes contenant de l'hème, principalement concentrées dans le foie et l'intestin, qui métabolisent la majorité des médicaments utilisés en clinique. Une interaction enzymatique du cytochrome P450 se produit lorsqu'un médicament ou une substance inhibe ou induit une enzyme CYP dont un autre médicament dépend pour son élimination, modifiant ainsi la concentration de ce médicament et, par conséquent, son effet.

Definition

Une interaction enzymatique du cytochrome P450 est une interaction pharmacocinétique dans laquelle une substance inhibe ou induit une isoforme de CYP responsable de la métabolisation d'un médicament co-administré, augmentant ainsi (par inhibition) ou diminuant (par induction) la concentration de ce médicament sur son site d'action.

Scope

Ce sujet aborde la manière dont les enzymes CYP métabolisent les médicaments, les concepts de substrat, d'inhibiteur et d'inducteur, les principales isoformes individuelles impliquées dans le métabolisme des médicaments (telles que CYP3A4 et CYP2D6), et comment l'inhibition et l'induction se traduisent par une modification de l'exposition aux médicaments. Il s'agit du mécanisme au niveau enzymatique qui sous-tend une grande partie des interactions pharmacocinétiques, présenté comme matériel de référence plutôt que comme guide de posologie ou de prescription.

Core questions

• Quelle isoforme de CYP métabolise le médicament cible ?
• Le précipitant est-il un inhibiteur ou un inducteur de cette isoforme ?
• À quelle vitesse et avec quelle intensité le changement d'exposition résultant se développe-t-il ?

Key concepts

• Substrat, inhibiteur et inducteur
• CYP3A4 et métabolisme de premier passage intestinal
• CYP2D6 et polymorphisme génétique
• Inhibition enzymatique (compétitive et basée sur le mécanisme)
• Induction enzymatique (augmentation de la synthèse enzymatique)
• Concentration du médicament cible et effet clinique

Mechanisms

La plupart des oxydations de médicaments sont effectuées par un petit nombre d'isoformes de CYP, le CYP3A4 traitant une grande fraction des médicaments commercialisés et étant abondant à la fois dans le foie et la paroi intestinale. Lorsqu'un précipitant inhibe l'isoforme qui élimine un médicament cible, le médicament cible s'accumule et son effet — y compris toute toxicité — augmente ; l'inhibition compétitive se résout à mesure que l'inhibiteur est éliminé, tandis que l'inhibition basée sur le mécanisme peut persister jusqu'à la synthèse d'une nouvelle enzyme. Lorsqu'un précipitant induit l'isoforme, le corps synthétise davantage d'enzymes sur plusieurs jours à semaines, diminuant la concentration du médicament cible et potentiellement son efficacité (tanaka-1998). Les substances n'ont pas nécessairement besoin d'être des médicaments sur ordonnance : le millepertuis induit le CYP3A4 (et la P-glycoprotéine), tandis que les constituants du pamplemousse inhibent le CYP3A4 intestinal et augmentent l'absorption de certains médicaments oraux (durr-2000; bailey-2012).

Clinical relevance

Étant donné que les enzymes CYP métabolisent la plupart des médicaments, l'inhibition et l'induction médiatisées par les CYP expliquent un grand nombre des interactions pharmacocinétiques cliniquement importantes rencontrées en pratique, y compris celles impliquant des aliments et des produits à base de plantes que les patients peuvent négliger (tanaka-1998; bailey-2012; durr-2000). Cette entrée décrit le mécanisme au niveau enzymatique pour soutenir l'évaluation des preuves et ne constitue pas une source de décisions concernant la posologie, la surveillance ou la prescription, qui nécessitent des directives professionnelles actuelles et une évaluation individuelle.

Evidence & guidelines

L'identification des isoformes de CYP qui métabolisent un médicament, et si un médicament candidat inhibe ou induit ces isoformes, est une composante standard du développement de médicaments et de l'évaluation des interactions réglementaires, car cela permet de prédire où les interactions médiatisées par les CYP se produiront (tanaka-1998). Les recommandations cliniques spécifiques concernant des paires substrat-inhibiteur ou substrat-inducteur particulières relèvent des directives actuelles et ne font pas partie de cette entrée de référence.

History

Le cytochrome P450 a été nommé d'après le pic d'absorption caractéristique à 450 nanomètres de sa forme réduite liée au monoxyde de carbone, observé à la fin des années 1950 et au début des années 1960. Au cours des décennies suivantes, la famille a été résolue en isoformes distinctes avec des spécificités de substrat définies, et la reconnaissance du CYP3A4 et du CYP2D6 comme enzymes dominantes dans le métabolisme des médicaments a transformé l'inhibition et l'induction des CYP en un principe organisateur central pour la compréhension et la prédiction des interactions médicamenteuses (tanaka-1998).

Seminal works

• tanaka-1998
• bailey-2012
• durr-2000

Frequently asked questions

Pourquoi le pamplemousse affecte-t-il certains médicaments ?

Les constituants du pamplemousse inhibent le cytochrome P450 3A4 dans la paroi intestinale, réduisant le métabolisme de premier passage de certains médicaments oraux de sorte qu'une plus grande quantité du médicament atteint la circulation sanguine. C'est un exemple classique d'interaction enzymatique du CYP médiatisée par l'alimentation.

L'induction enzymatique agit-elle aussi rapidement que l'inhibition enzymatique ?

Généralement non. L'inhibition peut modifier le niveau d'un médicament relativement rapidement, tandis que l'induction agit en augmentant la synthèse enzymatique et se développe, et s'inverse, généralement sur plusieurs jours à semaines.