Interactions médicamenteuses médiées par les transporteurs

Les interactions médicamenteuses médiées par les transporteurs se produisent lorsqu'un médicament modifie l'activité d'une protéine de transport membranaire – telle que la P-glycoprotéine ou les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) – qui déplace un autre médicament à travers les membranes cellulaires dans l'intestin, le foie, les reins ou la barrière hémato-encéphalique. En inhibant ou en induisant ces transporteurs d'influx et d'efflux, un médicament « agresseur » peut modifier l'absorption, la distribution et l'élimination d'un médicament « victime » indépendamment de toute modification du métabolisme.

Definition

Une interaction médicamenteuse médiée par un transporteur est une modification de la pharmacocinétique d'un médicament causée par l'effet d'un autre médicament sur une protéine de transport membranaire qui assure l'influx ou l'efflux du premier médicament à travers les barrières biologiques.

Scope

Ce sujet aborde les principales familles de transporteurs d'influx et d'efflux pertinentes pour la disposition des médicaments, les tissus où ils régulent l'absorption et l'élimination, comment l'inhibition ou l'induction d'un transporteur modifie l'exposition d'un substrat, et comment ces interactions se distinguent de celles basées sur les enzymes. Il s'agit d'un sujet de référence mécanistique, et non d'un guide de posologie.

Core questions

• Quels transporteurs d'influx et d'efflux influencent le plus la disposition des médicaments ?
• Comment l'inhibition ou l'induction d'un transporteur modifie-t-elle l'exposition d'un substrat ?
• Comment une interaction de transporteur peut-elle être distinguée d'une interaction métabolique ?
• Où dans le corps ces transporteurs contrôlent-ils l'absorption et l'élimination ?

Key concepts

• Transporteurs d'efflux (P-glycoprotéine, BCRP)
• Transporteurs d'influx (OATP, OAT, OCT)
• Médicaments victimes (substrats) et agresseurs
• Tissus barrières : intestin, foie, rein, barrière hémato-encéphalique
• Inhibition et induction des transporteurs
• Chevauchement du transport et du métabolisme
• Transporteurs cliniquement importants d'intérêt réglementaire

Mechanisms

Les transporteurs membranaires se répartissent globalement en pompes d'efflux de la famille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette), tels que la P-glycoprotéine et la BCRP, et en transporteurs d'influx de la famille des transporteurs de solutés (solute carrier), tels que les OATP, les OAT et les OCT. Ils sont exprimés aux sites qui contrôlent l'entrée et la sortie des médicaments – la paroi intestinale, les hépatocytes, les tubules rénaux et la barrière hémato-encéphalique – de sorte que la modification de leur activité déplace l'endroit et la vitesse de déplacement d'un médicament (International Transporter Consortium, 2010). Un médicament agresseur qui inhibe un transporteur d'influx peut réduire la clairance hépatique ou rénale d'un substrat victime et augmenter son exposition plasmatique, tandis que l'inhibition de l'efflux intestinal peut accroître l'absorption orale ; l'induction a les effets opposés. Étant donné que certains médicaments sont traités à la fois par des transporteurs et des enzymes métabolisantes, le transport et le métabolisme agissent souvent de concert, et des efforts consensuels ont catalogué les transporteurs de la plus grande importance clinique (Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

Clinical relevance

Les interactions médiées par les transporteurs sont une cause établie de modifications cliniquement significatives de l'exposition aux médicaments et constituent un axe reconnu de l'évaluation des interactions médicamenteuses et de la pharmacovigilance. Cette entrée explique la biologie du transport sous-jacente à des fins de référence et d'éducation ; elle décrit les mécanismes et ne constitue pas une source de recommandations de posologie ou de traitement.

Evidence & guidelines

Le domaine est étayé par les livres blancs de l'International Transporter Consortium, qui identifient les transporteurs d'importance clinique et éclairent les attentes réglementaires pour l'évaluation des interactions basées sur les transporteurs pendant le développement des médicaments (International Transporter Consortium, 2010; Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

History

Bien que le transport membranaire ait longtemps été étudié en physiologie, son rôle central dans la disposition et les interactions des médicaments a été consolidé dans les années 2000, culminant avec la synthèse de 2010 de l'International Transporter Consortium qui a défini les transporteurs comme des déterminants du développement des médicaments. Les mises à jour successives du consortium ont étendu la liste des transporteurs considérés comme cliniquement importants.

Key figures

• Kathleen M. Giacomini
• Maciej J. Zamek-Gliszczynski
• Kim L. R. Brouwer

Seminal works

• itc-2010
• giacomini-2018
• zamek-gliszczynski-2022

Frequently asked questions

En quoi une interaction de transporteur diffère-t-elle d'une interaction enzymatique ?

Une interaction enzymatique modifie la vitesse à laquelle un médicament est métabolisé chimiquement, tandis qu'une interaction de transporteur modifie la manière dont le médicament est déplacé à travers les membranes – affectant l'absorption, la distribution tissulaire et l'excrétion – sans nécessairement altérer son métabolisme.

Quel est le rôle de la P-glycoprotéine dans les interactions médicamenteuses ?

La P-glycoprotéine est une pompe d'efflux qui expulse les médicaments substrats des cellules ; son inhibition peut augmenter l'absorption et l'exposition tissulaire d'un médicament, tandis que son induction peut réduire cette exposition.