Pharmacogénomique dans la dysfonction d'organe

La pharmacogénomique dans la dysfonction d'organe s'intéresse à la manière dont la variation héréditaire de la réponse aux médicaments s'exprime lorsque les organes responsables du métabolisme et de l'élimination des médicaments — principalement le foie et les reins — sont altérés. Les maladies hépatiques peuvent réduire l'expression et l'activité des enzymes métabolisant les médicaments, et l'insuffisance rénale diminue l'élimination des médicaments et de leurs métabolites ; ces deux conditions peuvent atténuer ou amplifier la conséquence fonctionnelle d'une variante pharmacogénomique germinale. Ce domaine étudie cette interaction entre le génotype et la perte acquise de fonction d'organe.

Definition

La pharmacogénomique dans la dysfonction d'organe est l'étude de la manière dont les déterminants héréditaires de la réponse aux médicaments interagissent avec l'altération acquise des organes éliminateurs de médicaments, principalement le foie et les reins, pour moduler l'exposition, l'efficacité et la toxicité des médicaments.

Scope

Cette entrée aborde la manière dont la dysfonction hépatique et rénale altère la disposition des médicaments, comment ces changements acquis interagissent avec la variation germinale des enzymes métabolisantes et des transporteurs, et la discordance résultante entre le phénotype de réponse aux médicaments prédit et observé. Elle traite le sujet comme un concept au sein de la pharmacogénomique des populations spéciales et ne constitue pas une source de recommandations posologiques ou thérapeutiques.

Core questions

• Comment la dysfonction hépatique modifie-t-elle l'effet des variants des enzymes métabolisant les médicaments ?
• Comment l'insuffisance rénale altère-t-elle les conséquences sur l'exposition d'une variante pharmacogénomique ?
• Quand la perte acquise de fonction d'organe, plutôt que le génotype, domine-t-elle le phénotype de réponse aux médicaments ?
• Comment le génotype et la fonction d'organe peuvent-ils être considérés conjointement lors de l'interprétation des preuves de réponse aux médicaments ?

Key concepts

• Insuffisance hépatique et activité enzymatique réduite
• Insuffisance rénale et élimination réduite des médicaments
• Phénoconversion acquise par maladie d'organe
• Accumulation de médicaments et de métabolites
• Discordance génotype-phénotype dans les états pathologiques
• Fonction des transporteurs dans la dysfonction d'organe

Mechanisms

Le foie et les reins sont les principaux organes de clairance des médicaments. La dysfonction hépatique peut réduire le flux sanguin hépatique, diminuer la synthèse et la liaison des protéines, et abaisser l'expression et l'activité du cytochrome P450 et des enzymes de conjugaison, entraînant ainsi une diminution de la clairance métabolique d'un médicament. L'insuffisance rénale réduit la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire, ralentissant l'élimination des médicaments à clairance rénale et des métabolites actifs, et peut également affecter indirectement les voies de clairance non rénales. Ces changements acquis se superposent au pharmacogénotype germinal : un allèle de métaboliseur à fonction réduite et une maladie hépatique significative peuvent tous deux diminuer l'activité enzymatique, et leurs effets peuvent se cumuler, tandis que dans les maladies graves, la perte de fonction d'organe peut devenir le déterminant dominant, de sorte que la prédiction basée sur le génotype sous-estime l'exposition. Le phénotype observé représente ainsi la combinaison de la capacité héréditaire et de l'état actuel des organes responsables du métabolisme des médicaments, une forme de phénoconversion acquise.

Clinical relevance

Ce sujet aide les cliniciens et les stagiaires à comprendre pourquoi l'interprétation pharmacogénomique chez les patients atteints de maladie hépatique ou rénale doit prendre en compte l'altération d'organe acquise en plus du génotype. Il s'agit d'une ressource éducative de référence, décrivant comment les preuves de réponse aux médicaments sont interprétées en cas de dysfonction d'organe, et non une base pour les décisions individuelles de dosage ou de traitement.

Epidemiology

Les patients atteints de dysfonction d'organe présentent la distribution générale des variants de pharmacogènes de la population, mais les maladies hépatiques et rénales sont courantes chez les patients âgés et multimorbides, de sorte que la coexistence de déterminants génétiques et acquis de la gestion des médicaments est fréquente dans les populations cliniques.

Evidence & guidelines

Les notices de médicaments et les ressources de pharmacologie clinique décrivent les considérations posologiques en cas d'insuffisance hépatique et rénale, tandis que les recommandations pharmacogénomiques de PharmGKB et des consortiums sont généralement dérivées de patients dont la fonction d'organe est relativement préservée ; l'intégration des deux types de preuves pour les patients présentant à la fois un génotype pertinent et une dysfonction d'organe reste incomplètement standardisée.

History

La pharmacologie clinique a établi très tôt que les maladies hépatiques et rénales modifient la disposition des médicaments et nécessitent une adaptation posologique, produisant des cadres mécanistiques pour l'altération. À mesure que la pharmacogénomique s'est développée, il est devenu évident que la variation héréditaire et la dysfonction d'organe acquise agissent toutes deux sur les mêmes voies de clairance et peuvent interagir, ce qui a motivé l'attention portée à la manière dont le génotype devrait être interprété en présence d'une maladie d'organe terminale.

Debates

Génotype versus altération d'organe acquise comme déterminant dominant

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique ou rénale significative, la contribution du pharmacogénotype germinal à l'exposition aux médicaments peut être éclipsée par la perte acquise de clairance, et la manière de pondérer les deux lors de l'interprétation de la réponse aux médicaments n'est pas entièrement résolue.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• verbeeck-2008
• evans-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

Pourquoi la dysfonction d'organe est-elle importante pour l'interprétation d'un résultat pharmacogénomique ?

Parce que le foie et les reins sont responsables du métabolisme et de l'élimination des médicaments, leur altération peut modifier l'exposition aux médicaments indépendamment du génotype, de sorte que les déterminants héréditaires et acquis de la gestion des médicaments doivent être considérés conjointement.

Une maladie d'organe et le génotype peuvent-ils affecter la même voie ?

Oui. Une maladie hépatique et une variante de métaboliseur à fonction réduite peuvent toutes deux diminuer l'activité de la même enzyme, de sorte que leurs effets peuvent se cumuler et augmenter l'exposition aux médicaments au-delà de ce que le génotype seul prédirait.