Pharmacogénomique des interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses et les variations génétiques héréditaires agissent souvent sur les mêmes enzymes et transporteurs, de sorte que le génotype peut amplifier, masquer ou modifier une interaction. Ce sujet examine comment la variation pharmacogénomique interagit avec les médicaments co-administrés, y compris le phénomène de phénoconversion, où un médicament inhibiteur ou inducteur convertit un métaboliseur génétiquement normal en un métaboliseur fonctionnellement anormal.

Definition

La pharmacogénomique des interactions médicamenteuses est l'étude de la manière dont les variations héréditaires des enzymes de métabolisation des médicaments, des transporteurs et des cibles modifient l'ampleur et l'effet clinique des interactions entre les médicaments co-administrés.

Scope

Cet article couvre le chevauchement entre la pharmacogénétique et les interactions médicamenteuses : les voies métaboliques partagées, le concept de phénoconversion, et la manière dont le génotype modifie la signification clinique d'une interaction. Il explique pourquoi la prédiction des résultats d'une interaction peut nécessiter à la fois le génotype et la liste des médicaments concomitants. Il s'agit d'une ressource éducative de référence et ne fournit aucune instruction de dosage ou de co-prescription.

Core questions

• Comment le génotype et la co-médication déterminent-ils conjointement l'exposition médicamenteuse d'un patient ?
• Qu'est-ce que la phénoconversion et quand est-elle pertinente ?
• Pourquoi la même interaction peut-elle être cliniquement importante pour un génotype et triviale pour un autre ?
• Comment les effets combinés médicament-gène-médicament sont-ils étudiés et décrits ?

Key concepts

• Phénoconversion
• Voies partagées des CYP et des transporteurs
• Inhibition et induction enzymatique
• Effets médicament-gène-médicament (combinés)
• Phénotype de métaboliseur prédit versus observé
• Interactions dépendantes des métabolites actifs

Mechanisms

La plupart des interactions cliniquement importantes et de nombreux effets pharmacogénétiques convergent vers un petit ensemble d'enzymes de métabolisation et de transporteurs. Lorsqu'un inhibiteur bloque une enzyme, un patient avec un génotype entièrement fonctionnel peut se comporter comme un métaboliseur lent (poor metaboliser), un changement appelé phénoconversion ; inversement, un inducteur peut augmenter la clairance et compenser une capacité génétiquement réduite. L'exposition nette dépend donc de l'interaction du génotype avec le médicament concomitant. Pour les promédicaments (prodrugs) qui nécessitent une activation enzymatique, la même logique peut réduire l'efficacité plutôt qu'augmenter la toxicité, car l'espèce active n'est pas formée.

Clinical relevance

Étant donné que les interactions et le génotype partagent des voies métaboliques, ne considérer qu'un seul peut donner une image incomplète de l'exposition médicamenteuse d'un patient, ce qui est pertinent pour la compréhension du risque de réaction indésirable. Ce sujet explique ces effets combinés pour une évaluation éducative des preuves et des mécanismes ; il ne constitue pas une source de conseils de co-prescription, de dosage ou de gestion des interactions pour les individus.

Epidemiology

Les enzymes les plus souvent impliquées, telles que CYP2D6, CYP2C19 et CYP3A, sont à la fois hautement polymorphes et des cibles fréquentes des médicaments inhibiteurs et inducteurs, de sorte que l'opportunité d'effets combinés médicament-gène-médicament est courante en polypharmacie. La fréquence des allèles pertinents varie selon les populations, et la prévalence des co-médications interagissantes varie selon le contexte clinique.

Evidence & guidelines

Les preuves proviennent d'études pharmacocinétiques, de revues mécanistiques et de lignes directrices de consortiums qui notent de plus en plus la phénoconversion lors de la traduction du génotype en phénotype, par exemple dans les directives concernant les substrats de CYP2D6 et CYP2C19. Ces ressources décrivent comment les effets combinés sont pris en compte en principe et se situent en dehors du champ d'application individualisé de cette référence.

History

À mesure que la pharmacogénétique du cytochrome P450 a mûri dans les années 1990 et 2000, il est devenu clair que le phénotype prédit à partir du seul génotype pouvait être annulé par des médicaments interagissants. Le concept de phénoconversion a été articulé pour rendre compte de cela, et les lignes directrices de mise en œuvre modernes ont commencé à intégrer la co-médication lors de l'inférence du statut de métaboliseur, reflétant l'intégration de la science des interactions avec la pharmacogénomique.

Debates

La traduction génotype-phénotype devrait-elle systématiquement intégrer la co-médication ?

La phénoconversion peut modifier substantiellement le statut de métaboliseur prédit, mais la prise en compte systématique de chaque médicament interagissant est complexe ; la mesure dans laquelle les lignes directrices et les outils d'aide à la décision devraient formaliser cela reste en discussion.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• wilkinson-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

Qu'est-ce que la phénoconversion ?

Il s'agit d'un changement temporaire du statut de métaboliseur effectif d'un patient, causé par un médicament interagissant ; par exemple, un inhibiteur enzymatique puissant peut faire en sorte qu'un métaboliseur génétiquement normal se comporte comme un métaboliseur lent (poor metaboliser) tant que l'inhibiteur est présent.

Pourquoi le génotype seul ne suffit-il pas pour prédire l'effet d'une interaction ?

Parce que les inhibiteurs ou inducteurs co-administrés peuvent annuler l'activité attendue du seul génotype, c'est l'ensemble médicament-gène-médicament, et non le génotype seul, qui détermine l'exposition médicamenteuse réelle.