Interactions médicamenteuses médiatisées par les transporteurs

Les transporteurs membranaires déplacent les médicaments à l'intérieur et à l'extérieur des cellules à travers l'intestin, le foie, les reins et la barrière hémato-encéphalique. Ils constituent une deuxième source majeure d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques, à côté des enzymes métabolisantes. Lorsqu'un médicament inhibe ou entre en compétition avec un transporteur, il modifie l'absorption, la distribution ou l'élimination d'un autre, altérant ainsi son exposition. Ce sujet aborde les principales familles de transporteurs et la manière dont leurs interactions surviennent et sont classifiées.

Definition

Une interaction médicamenteuse médiatisée par un transporteur est une interaction pharmacocinétique dans laquelle une substance inhibe ou entre en compétition pour un transporteur membranaire, modifiant l'absorption, la distribution tissulaire ou l'excrétion d'un médicament co-administré qui est un substrat de ce transporteur.

Scope

Ce sujet couvre les transporteurs d'efflux tels que la P-glycoprotéine et les transporteurs d'influx tels que les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) et les transporteurs de cations/anions organiques, les tissus où ils régulent la disposition des médicaments, et comment l'inhibition des transporteurs produit des interactions. Il est présenté comme une connaissance de référence mécanistique, et non comme un guide de prescription.

Core questions

• Quels transporteurs d'influx et d'efflux régulent le plus souvent la disposition des médicaments ?
• Comment l'inhibition des transporteurs modifie-t-elle l'absorption, la captation hépatique et l'excrétion rénale ou biliaire ?
• Comment les interactions entre transporteurs et enzymes se chevauchent-elles, et comment les distingue-t-on ?
• Comment la signification clinique d'une interaction de transporteur est-elle prédite et classée ?

Key concepts

• Transporteurs d'efflux (par exemple, P-glycoprotéine/ABCB1)
• Transporteurs d'influx (par exemple, OATP1B1)
• Transporteurs de cations et d'anions organiques
• Substrat et inhibiteur
• Barrière hémato-encéphalique et efflux intestinal
• Captation hépatique et excrétion biliaire
• Sécrétion tubulaire rénale

Mechanisms

Les transporteurs sont des protéines membranaires qui transportent les médicaments à travers les membranes cellulaires, soit vers l'intérieur des cellules (transporteurs d'influx tels que OATP1B1 dans les hépatocytes), soit vers l'extérieur (transporteurs d'efflux tels que la P-glycoprotéine dans l'intestin, la barrière hémato-encéphalique et le tubule rénal). L'inhibition d'un transporteur d'efflux peut augmenter l'absorption d'un substrat ou sa pénétration dans les tissus protégés, tandis que l'inhibition d'un transporteur d'influx peut réduire la clairance d'un médicament en limitant son apport aux organes métaboliseurs, augmentant ainsi les concentrations plasmatiques. Étant donné que les transporteurs agissent souvent aux mêmes sites que les enzymes métabolisant les médicaments et peuvent partager des substrats avec elles, les interactions entre transporteurs et CYP peuvent survenir simultanément et doivent être démêlées lors de l'interprétation des changements d'exposition. Le Consortium International des Transporteurs (International Transporter Consortium) a identifié un ensemble prioritaire de transporteurs dont les interactions sont les plus susceptibles d'être cliniquement importantes, fournissant ainsi un cadre de prédiction.

Clinical relevance

Les interactions des transporteurs expliquent les changements d'exposition qui ne peuvent être attribués au seul métabolisme, et elles éclairent les avertissements liés aux transporteurs dans les informations produit et l'aide à la décision. Cette entrée décrit le mécanisme et la classification de ces interactions à titre de référence et ne fournit pas de conseils de dosage ou de gestion individualisée.

Evidence & guidelines

Les études mécanistiques et pharmacocinétiques, ainsi que le cadre du Consortium International des Transporteurs et les recommandations réglementaires sur les interactions des transporteurs, constituent la base de preuves pour l'identification des interactions de transporteurs cliniquement pertinentes. Ici, ces preuves sont résumées pour expliquer le mécanisme plutôt que pour orienter la thérapie.

History

Bien que le transport actif des médicaments ait été reconnu pendant des décennies, le rôle systématique des transporteurs identifiés dans les interactions médicamenteuses est apparu au premier plan dans les années 2000, lorsque la P-glycoprotéine et les OATP se sont avérés régir l'absorption orale et la captation hépatique de médicaments largement utilisés. La synthèse de 2010 du Consortium International des Transporteurs a consolidé ces connaissances en un cadre priorisé pour le développement de médicaments et la prédiction des interactions.

Key figures

• Mikko Niemi
• Pertti J. Neuvonen
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• itc-2010
• niemi-2011

Frequently asked questions

En quoi les interactions des transporteurs diffèrent-elles des interactions des enzymes CYP ?

Les interactions enzymatiques modifient la vitesse à laquelle un médicament est métabolisé chimiquement, tandis que les interactions des transporteurs modifient la localisation du médicament — son absorption, son entrée dans les tissus ou son excrétion — en altérant le mouvement médiatisé par les transporteurs à travers les membranes ; les deux peuvent survenir simultanément car les transporteurs et les enzymes agissent souvent aux mêmes sites.

Pourquoi la P-glycoprotéine est-elle importante dans les interactions médicamenteuses ?

La P-glycoprotéine pompe les médicaments hors des cellules intestinales, cérébrales et rénales ; son inhibition peut donc augmenter l'absorption orale d'un substrat, son accès au cerveau ou sa rétention dans l'organisme, modifiant l'exposition même lorsque le métabolisme n'est pas affecté.