Absorption et perméabilité des médicaments

L'absorption d'un médicament est le processus par lequel une substance médicamenteuse passe de son site d'administration dans la circulation systémique. Pour les médicaments administrés par voie orale, la vitesse et l'étendue de l'absorption dépendent de la dissolution du médicament dans les fluides gastro-intestinaux, puis de sa perméation à travers l'épithélium intestinal ; la solubilité et la perméabilité membranaire sont donc les deux propriétés essentielles.

Definition

L'absorption d'un médicament est le transfert d'une substance médicamenteuse de son site d'administration vers la circulation systémique ; la perméabilité est la capacité d'un médicament à traverser une membrane biologique, un déterminant principal de la vitesse et de l'étendue de l'absorption.

Scope

Cet article aborde les voies et mécanismes d'absorption, les déterminants de la perméabilité intestinale, le rôle des transporteurs membranaires et de l'efflux, ainsi que la classification des médicaments selon leur solubilité et leur perméabilité. Il s'agit d'une référence conceptuelle sur la caractérisation de l'étape d'absorption, et non d'un guide pour les décisions de formulation ou de posologie.

Core questions

• Par quelles voies et mécanismes un médicament traverse-t-il les membranes biologiques après administration ?
• Comment la solubilité et la perméabilité d'un médicament déterminent-elles l'étendue de son absorption ?
• Quels rôles jouent les transporteurs d'influx et d'efflux dans l'absorption intestinale ?
• Pourquoi la même dose produit-elle une exposition différente selon les formulations et les individus ?

Key concepts

• Diffusion passive
• Transport médié par un transporteur (actif et facilité)
• Voies paracellulaire vs transcellulaire
• Solubilité et dissolution
• Lipophilie et ionisation (pH-partition)
• Transporteurs d'influx et d'efflux (par ex. P-glycoprotéine)
• Métabolisme de premier passage limitant la biodisponibilité

Key theories

Biopharmaceutics Classification System (BCS)

Classe les médicaments selon leur solubilité aqueuse et leur perméabilité intestinale en quatre catégories, corrélant la dissolution in vitro avec l'absorption in vivo et fournissant une base rationnelle pour prédire et réguler la biodisponibilité orale.

Rule of five (drug-likeness for absorption)

Un ensemble empirique de limites physico-chimiques — concernant le poids moléculaire, la lipophilie, et les donneurs et accepteurs de liaisons hydrogène — au-delà desquelles l'absorption orale passive devient moins probable, utilisé pour identifier une faible perméabilité dès les premières étapes du développement.

Mechanisms

La plupart des médicaments à petites molécules traversent l'épithélium intestinal par diffusion transcellulaire passive, sous l'effet du gradient de concentration et régie par la lipophilie, le degré d'ionisation et la taille moléculaire ; les petites molécules polaires peuvent également passer par voie paracellulaire. Le transport médié par des transporteurs ajoute de la sélectivité : les transporteurs d'influx peuvent acheminer les médicaments dans les entérocytes, tandis que les transporteurs d'efflux, tels que la P-glycoprotéine, les repompent vers la lumière intestinale, limitant ainsi l'absorption. Pour les médicaments oraux, l'étape limitante est souvent la dissolution ou la perméabilité, ce qui explique pourquoi le BCS associe ces deux propriétés ; les molécules qui ne respectent pas les limites empiriques de la « drug-likeness » ont tendance à mal perméer. Un médicament absorbé peut néanmoins être métabolisé dans la paroi intestinale et le foie avant d'atteindre la circulation systémique, ce qui réduit sa biodisponibilité.

Clinical relevance

L'absorption et la perméabilité déterminent la quantité d'une dose administrée qui devient disponible systémiquement, ce qui est essentiel pour comparer les formulations et comprendre pourquoi l'exposition orale varie. Cet article décrit la science de l'étape d'absorption à titre de référence ; il ne fournit pas de recommandations de formulation ou de posologie.

Evidence & guidelines

Le système de classification biopharmaceutique (BCS) sous-tend les directives réglementaires internationales concernant les tests de dissolution et les biowaivers, et les recommandations de l'International Transporter Consortium définissent la manière dont les effets médiés par les transporteurs sur l'absorption sont évalués lors du développement de médicaments.

History

La compréhension initiale de l'absorption reposait sur l'hypothèse pH-partition, qui reliait le passage membranaire à la lipophilie et à l'ionisation. La reconnaissance que les protéines porteuses (carrier proteins) médient l'influx (uptake) et l'efflux a complexifié cette vision passive, et dans les années 1990, le système de classification biopharmaceutique (BCS) a combiné la solubilité et la perméabilité en un schéma prédictif. La règle de cinq de Lipinski a ensuite fourni à la chimie médicinale un filtre rapide pour le potentiel d'absorption orale, et le consortium des transporteurs a consolidé la manière dont les transporteurs sont évalués.

Key figures

• Gordon L. Amidon
• Hans Lennernäs
• Christopher A. Lipinski
• Kathleen M. Giacomini

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2012
• iticc-2010

Frequently asked questions

Quelles sont les deux propriétés qui déterminent le plus l'absorption orale des médicaments ?

La solubilité aqueuse (la capacité du médicament à se dissoudre dans les fluides gastro-intestinaux) et la perméabilité membranaire (sa capacité à traverser l'épithélium intestinal) — les deux axes du système de classification biopharmaceutique.

Comment un médicament peut-il être absorbé tout en ayant une faible biodisponibilité ?

Un médicament absorbé à travers la paroi intestinale peut être métabolisé dans la paroi intestinale et le foie avant d'atteindre la circulation systémique ; cet effet de premier passage peut réduire considérablement la fraction qui devient disponible systémiquement.