Distribution des médicaments et liaison aux protéines

La distribution des médicaments est le mouvement réversible d'un médicament de la circulation systémique vers les tissus et inversement. L'étendue de la distribution d'un médicament est déterminée par sa lipophilie, sa liaison aux protéines plasmatiques, sa liaison aux composants tissulaires et la perfusion tissulaire ; l'effet net est résumé par le volume de distribution apparent.

Definition

La distribution des médicaments est le transfert réversible d'un médicament entre la circulation systémique et les tissus ; la liaison aux protéines est l'association réversible d'un médicament avec des protéines plasmatiques ou tissulaires, ce qui influence la fraction du médicament qui est libre et donc disponible pour se distribuer et agir.

Scope

Cet article couvre les déterminants de la distribution, le concept du volume de distribution apparent, la liaison des médicaments aux protéines plasmatiques telles que l'albumine et l'alpha-1-glycoprotéine acide, et le principe du médicament libre. Il s'agit d'une référence conceptuelle et ne fournit pas de conseils posologiques.

Core questions

• Quels facteurs physiologiques et physico-chimiques déterminent l'étendue de la distribution d'un médicament dans les tissus ?
• Que représente le volume de distribution apparent, et pourquoi peut-il dépasser l'eau corporelle totale ?
• Comment la liaison aux protéines plasmatiques affecte-t-elle la concentration du médicament libre (non lié) ?
• Quand les changements de liaison aux protéines modifient-ils de manière significative l'exposition au médicament ?

Key concepts

• Volume de distribution apparent
• Liaison aux protéines plasmatiques (albumine, alpha-1-glycoprotéine acide)
• Fraction libre (non liée)
• Liaison et partitionnement tissulaires
• Distribution limitée par la perfusion vs par la perméabilité
• Barrière hémato-encéphalique et distribution restreinte
• Redistribution

Key theories

Hypothèse du médicament libre (non lié)

Le principe selon lequel seul le médicament non lié peut traverser les membranes, se distribuer dans les tissus, être éliminé et produire un effet, ainsi la concentration non liée — et non la concentration totale — est la quantité pharmacologiquement significative ; cela explique également pourquoi les changements de liaison aux protéines ont souvent des effets nets plus faibles que ce que suggère le changement de concentration totale.

Mechanisms

Après être entré dans le sang, un médicament se distribue entre le plasma et les tissus en fonction de la perfusion, de sa capacité à traverser les membranes et de son affinité relative pour les composants tissulaires et plasmatiques. De nombreux médicaments se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques — les médicaments acides et neutres principalement à l'albumine, les médicaments basiques à l'alpha-1-glycoprotéine acide — et seule la fraction non liée peut quitter la circulation, atteindre son site d'action et être éliminée. Le volume de distribution apparent relie la quantité de médicament dans le corps à la concentration plasmatique ; une liaison tissulaire étendue le rend important (dépassant parfois largement l'eau corporelle), tandis qu'une liaison plasmatique étendue tend à le maintenir faible. Étant donné que la clairance et la concentration non liée s'ajustent, un changement dans la liaison aux protéines plasmatiques modifie généralement davantage la concentration totale que la concentration libre qui régit l'effet.

Clinical relevance

La distribution et la liaison aux protéines déterminent la relation entre l'exposition au médicament et la concentration plasmatique, ainsi que l'endroit où un médicament s'accumule dans le corps, ce qui est essentiel pour l'interprétation des mesures de concentration. Cet article décrit ces principes à titre de référence et ne constitue pas une base pour les décisions de dosage individuelles.

Evidence & guidelines

Le principe du médicament libre et le rôle de la liaison aux protéines sont codifiés dans les textes standard de pharmacocinétique clinique et discutés dans la littérature clinique ; les travaux de l'International Transporter Consortium (Consortium international des transporteurs) décrivent en outre comment les transporteurs peuvent régir la distribution tissulaire spécifique dans le développement de médicaments.

History

Le volume de distribution apparent est issu de l'analyse compartimentale des données de concentration plasmatique en fonction du temps, comme moyen de relier la dose à la concentration. La reconnaissance que seul le médicament non lié est actif et éliminable — le principe du médicament libre — a clarifié la conséquence nette limitée de nombreux changements de liaison aux protéines, corrigeant une tendance antérieure à surinterpréter les variations de la concentration totale. Des travaux ultérieurs sur les transporteurs membranaires ont montré que la distribution dans des tissus spécifiques peut être médiée par des transporteurs plutôt que purement passive.

Debates

Quelle est l'importance clinique des interactions de déplacement de la liaison aux protéines ?

Le déplacement des protéines plasmatiques augmente transitoirement la fraction libre, mais la distribution et l'élimination compensatoires ramènent généralement les concentrations libres vers la ligne de base, ainsi la signification clinique de la plupart des interactions de déplacement de liaison est plus limitée qu'on ne le supposait auparavant.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Leslie Z. Benet
• Jason A. Roberts

Seminal works

• roberts-2012
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Pourquoi le volume de distribution peut-il être plus grand que le corps lui-même ?

Le volume de distribution est un volume apparent (mathématique) qui relie la quantité de médicament dans le corps à la concentration plasmatique ; lorsqu'un médicament se lie largement aux tissus, très peu reste dans le plasma, ainsi le volume calculé peut être plusieurs fois supérieur à l'eau corporelle totale.

Seul le médicament lié ou non lié produit-il un effet ?

Seul le médicament non lié (libre) peut quitter la circulation, atteindre sa cible et être éliminé, ainsi la concentration non liée est celle qui est pharmacologiquement pertinente ; le médicament lié aux protéines agit comme un réservoir réversible.