Paramètres pharmacocinétiques (clairance, demi-vie, volume de distribution)

Les paramètres pharmacocinétiques sont les quantités qui résument la manière dont un médicament est traité par l'organisme. Les trois plus fondamentaux sont la clairance, le volume de distribution et la demi-vie d'élimination. La clairance et le volume de distribution sont des paramètres primaires indépendants qui décrivent la capacité d'élimination et l'étendue de la distribution ; la demi-vie est un paramètre dérivé qui en découle.

Definition

Les paramètres pharmacocinétiques sont des descripteurs numériques de la disposition des médicaments : la clairance est le volume de plasma épuré du médicament par unité de temps ; le volume apparent de distribution relie la quantité de médicament dans l'organisme à la concentration plasmatique ; la demi-vie d'élimination est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié.

Scope

Cette entrée définit les principaux paramètres pharmacocinétiques, distingue les paramètres primaires (indépendants) des paramètres dérivés, et explique leur relation avec la courbe concentration-temps et les mesures d'exposition telles que l'aire sous la courbe. Il s'agit d'une référence conceptuelle qui ne fournit pas de calculs de posologie pour les individus.

Core questions

• Que représentent la clairance, le volume de distribution et la demi-vie, et comment sont-ils liés ?
• Pourquoi la clairance et le volume de distribution sont-ils considérés comme primaires, et la demi-vie comme dérivée ?
• Comment ces paramètres se connectent-ils au profil concentration-temps et à l'aire sous la courbe ?
• Quels facteurs physiologiques entraînent la variation de ces paramètres entre et au sein des individus ?

Key concepts

• Clairance (paramètre primaire)
• Volume apparent de distribution (paramètre primaire)
• Demi-vie d'élimination (paramètre dérivé)
• Constante de vitesse d'élimination
• Aire sous la courbe concentration-temps (ASC)
• Biodisponibilité
• Taux d'extraction et clairance limitée par le flux vs la capacité
• État d'équilibre et accumulation

Key theories

Modèles physiologiques de la clairance hépatique

Les modèles à mélange parfait (well-stirred) et à tubes parallèles (parallel-tube) expriment la clairance d'un organe en termes de flux sanguin de l'organe, de la fraction non liée et de la clairance intrinsèque, montrant comment le flux sanguin limite la clairance des médicaments fortement extraits et la capacité métabolique intrinsèque limite la clairance des médicaments faiblement extraits.

Mechanisms

La clairance mesure la capacité de l'organisme à éliminer un médicament, définie comme le volume de plasma irréversiblement épuré par unité de temps ; elle est la somme des contributions des organes éliminateurs et relie le débit de dose à la concentration à l'état d'équilibre. Le volume apparent de distribution relie la quantité totale de médicament dans l'organisme à la concentration plasmatique mesurée et reflète l'étendue de la distribution du médicament dans les tissus. La demi-vie d'élimination n'est pas indépendante : elle augmente avec le volume de distribution et diminue avec la clairance, de sorte qu'un changement de demi-vie peut résulter d'un changement de l'un ou l'autre des paramètres sous-jacents. Les modèles physiologiques de clairance expriment la clairance d'un organe par le flux sanguin, la fraction non liée et la clairance intrinsèque, distinguant les médicaments dont l'élimination est limitée par le flux sanguin hépatique de ceux limités par la capacité enzymatique. L'exposition au fil du temps est saisie par l'aire sous la courbe concentration-temps, qui, avec la biodisponibilité, relie la dose à l'exposition systémique.

Clinical relevance

Ces paramètres fournissent le vocabulaire pour décrire et comparer l'exposition aux médicaments et pour comprendre comment la physiologie et la maladie modifient la disposition ; ils expliquent, par exemple, pourquoi une clairance réduite augmente les concentrations à l'état d'équilibre. Cette entrée est une référence conceptuelle sur les paramètres eux-mêmes et n'est pas un guide pour le calcul des doses pour un individu donné.

Evidence & guidelines

Le concept de clairance et ses modèles physiologiques sont fondamentaux en pharmacologie clinique et sont codifiés dans les textes de pharmacocinétique standard ; les revues sur la variation des paramètres selon les populations, par exemple en fonction du sexe, éclairent la conception et l'interprétation des études pharmacocinétiques dans le développement de médicaments.

History

La pharmacocinétique précoce décrivait les concentrations plasmatiques à l'aide de modèles compartimentaux et de constantes de vitesse, d'où la demi-vie est apparue comme un résumé saillant. Le concept de clairance a recadré la disposition en termes physiologiques au cours des années 1970 : Wilkinson et Shand ont lié la clairance hépatique au flux sanguin, à la liaison et à l'activité intrinsèque, et Pang et Rowland ont formalisé les modèles à mélange parfait (well-stirred) et à tubes parallèles (parallel-tube). Ce changement a établi la clairance et le volume de distribution comme les paramètres primaires et indépendants, la demi-vie étant reconnue comme dérivée.

Debates

Quel modèle décrit le mieux la clairance hépatique ?

Les modèles à mélange parfait (well-stirred) et à tubes parallèles (parallel-tube) font des hypothèses différentes sur la variation de la concentration du médicament le long du sinusoïde hépatique et peuvent prédire des clairances différentes pour les médicaments fortement extraits, de sorte que le choix du modèle reste une considération méthodologique dans l'analyse pharmacocinétique.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Grant R. Wilkinson
• K. Sandy Pang
• Leslie Z. Benet

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• pang-rowland-1977

Frequently asked questions

Pourquoi la demi-vie est-elle appelée un paramètre dérivé ?

La demi-vie dépend de deux quantités plus fondamentales — elle s'allonge à mesure que le volume de distribution augmente et se raccourcit à mesure que la clairance augmente — elle est donc calculée à partir de celles-ci plutôt que mesurée indépendamment.

Que mesure réellement la clairance ?

La clairance est le volume de plasma à partir duquel le médicament est complètement et irréversiblement éliminé par unité de temps ; elle représente la capacité globale de l'organisme à éliminer le médicament et relie le débit de dose à la concentration à l'état d'équilibre.