Spécificité du cycle cellulaire et planification de la chimiothérapie

Les médicaments cytotoxiques se distinguent par le fait qu'ils agissent uniquement pendant des phases particulières de la division cellulaire ou tout au long du cycle cellulaire. Cette distinction entre agents spécifiques et non spécifiques du cycle cellulaire façonne la logique de conception et de planification de la chimiothérapie et relie la biologie moléculaire du cycle cellulaire à la pharmacologie des médicaments anticancéreux classiques.

Definition

La spécificité du cycle cellulaire fait référence à la capacité d'un médicament cytotoxique à exercer son effet létal uniquement pendant une phase définie du cycle cellulaire (spécifique du cycle cellulaire, typiquement les agents de phase S ou M) ou indépendamment de la phase du cycle (non spécifique du cycle cellulaire), une propriété qui régit la relation entre son activité et l'état prolifératif des cellules cibles.

Scope

Cette entrée aborde les phases du cycle cellulaire pertinentes pour l'action des médicaments, le contraste entre les agents spécifiques et non spécifiques d'une phase, le concept de fraction de croissance, et la logique qui relie la cinétique du cycle cellulaire aux principes de combinaison et de planification. Il s'agit d'un sujet de référence en pharmacologie et ne fournit pas de protocoles, de posologies ou de conseils de traitement.

Core questions

• Quelles sont les phases du cycle cellulaire et lesquelles sont ciblées par les médicaments cytotoxiques ?
• Comment les agents spécifiques et non spécifiques du cycle cellulaire diffèrent-ils dans leur cinétique de destruction cellulaire ?
• Qu'est-ce que la fraction de croissance et pourquoi est-elle importante pour la chimiothérapie ?
• Pourquoi les antimétabolites sont-ils considérés comme spécifiques de la phase S alors que les agents alkylants ne le sont pas ?
• Comment la biologie du cycle cellulaire éclaire-t-elle la logique de la combinaison d'agents ?

Key concepts

• Phases du cycle cellulaire (G1, S, G2, M)
• Agents spécifiques vs non spécifiques du cycle cellulaire
• Fraction de croissance
• Concepts de destruction logarithmique (log-kill) et fractionnelle (fractional-kill)
• Points de contrôle du cycle cellulaire
• Justification de la chimiothérapie combinée

Mechanisms

Le cycle cellulaire se déroule en phases G1, S (synthèse de l'ADN), G2 et M (mitose), régulé par des points de contrôle qui autorisent la progression. Les médicaments spécifiques du cycle cellulaire n'endommagent les cellules que lorsqu'elles traversent une phase vulnérable ; les antimétabolites agissent principalement en phase S, où ils perturbent la synthèse de l'ADN, de sorte que leur effet dépend des cellules en cycle pendant l'exposition. Les médicaments non spécifiques du cycle cellulaire, tels que les agents alkylants, endommagent l'ADN quelle que soit la phase et peuvent donc agir sur les cellules à division lente ainsi que sur celles à division rapide. La fraction de cellules en cycle actif, la fraction de croissance, influence donc fortement la capacité létale d'un agent donné, et les cinétiques différentes de ces classes fournissent la base conceptuelle pour combiner des médicaments qui ciblent les cellules dans différents états. La dérégulation du contrôle du cycle cellulaire est elle-même une caractéristique déterminante du cancer, c'est pourquoi ces principes cinétiques sont centraux en pharmacologie cytotoxique (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Le concept de spécificité du cycle cellulaire aide à expliquer pourquoi certains agents sont plus utiles contre les tumeurs à prolifération rapide et pourquoi les combinaisons et la planification sont mises en avant dans la conception de la chimiothérapie. Ce sujet encadre les principes cinétiques qui sous-tendent la pharmacologie cytotoxique à des fins d'évaluation pédagogique et ne fournit pas de recommandations de planification, de posologie ou de traitement.

Evidence & guidelines

La relation entre la phase du cycle cellulaire et l'action des médicaments est une pharmacologie établie, couverte dans des références standard telles que Goodman & Gilman. Le contrôle moléculaire du cycle cellulaire et sa perturbation dans le cancer sont examinés dans des synthèses largement citées qui fondent la justification de la thérapie dirigée vers le cycle cellulaire (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011).

History

Les travaux du milieu du XXe siècle sur la cinétique des cellules tumorales, y compris les concepts de destruction fractionnelle (fractional-kill) et de fraction de croissance, ont relié la compréhension émergente du cycle cellulaire à la conception de la chimiothérapie et ont aidé à expliquer pourquoi des combinaisons et des cycles répétés étaient nécessaires. La dissection moléculaire ultérieure des cyclines, des kinases dépendantes des cyclines et des points de contrôle a recadré le cycle cellulaire comme une décision régulée et a clarifié comment sa dérégulation entraîne le cancer (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011).

Key figures

• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg
• Mariano Barbacid

Seminal works

• malumbres-barbacid-2001
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un médicament spécifique du cycle cellulaire et un médicament non spécifique du cycle cellulaire ?

Un médicament spécifique du cycle cellulaire tue les cellules uniquement lorsqu'elles se trouvent dans une phase particulière, comme la phase S, tandis qu'un médicament non spécifique du cycle cellulaire peut endommager les cellules à n'importe quelle phase, y compris celles qui se divisent lentement.

Pourquoi la fraction de croissance d'une tumeur est-elle importante ?

Étant donné que les agents spécifiques d'une phase n'affectent que les cellules en cycle actif, la proportion de cellules en division, la fraction de croissance, influence la susceptibilité d'une tumeur à ces médicaments.