Agents alkylants : mécanismes et classes

Les agents alkylants sont des médicaments cytotoxiques qui agissent en transférant de manière covalente des groupes alkyles sur l'ADN, produisant des adduits et des liaisons croisées qui bloquent la réplication et finissent par tuer la cellule. Ils comprennent les moutardes azotées, les nitrosourées, les sulfonates d'alkyle, les triazènes et les composés de coordination du platine (qui agissent de manière similaire aux agents alkylants en formant des adduits à l'ADN), et sont généralement actifs quelle que soit la phase du cycle cellulaire.

Definition

Un agent alkylant est un composé réactif qui cède un groupe alkyle à des atomes nucléophiles sur les bases de l'ADN, notamment la position N7 de la guanine, générant des adduits et, pour les agents bifonctionnels, des liaisons croisées interbrins ou intrabrins qui altèrent la réplication et la transcription de l'ADN.

Scope

Cette entrée aborde la chimie de l'alkylation de l'ADN, la distinction entre les agents monofonctionnels et bifonctionnels, les principales classes structurelles et les principes généraux de la résistance. Il s'agit d'un sujet de référence en pharmacologie et ne traite pas de la sélection, de la posologie ou de l'administration d'un agent spécifique.

Core questions

• Quels atomes de l'ADN sont les principales cibles de l'alkylation ?
• Comment les agents alkylants monofonctionnels et bifonctionnels diffèrent-ils dans leurs effets ?
• Quelles classes structurelles sont regroupées sous les agents alkylants ?
• Pourquoi ces agents sont-ils considérés comme non spécifiques du cycle cellulaire ?
• Quels mécanismes permettent aux cellules de résister aux agents alkylants ?

Key concepts

• Alkylation de l'ADN au niveau de la guanine N7
• Liaisons croisées interbrins et intrabrins
• Agents monofonctionnels vs bifonctionnels
• Moutardes azotées
• Nitrosourées
• Complexes de coordination du platine
• Résistance médiatisée par la réparation de l'ADN

Mechanisms

Les agents alkylants génèrent, ou sont, des espèces électrophiles qui se lient de manière covalente aux sites nucléophiles de l'ADN. La cible la plus réactive est la position N7 de la guanine, bien que d'autres positions de base et le squelette phosphate puissent également être modifiés. Les agents monofonctionnels forment des adduits simples, tandis que les agents bifonctionnels possèdent deux groupes réactifs et peuvent relier deux bases, créant des liaisons croisées interbrins ou intrabrins qui bloquent physiquement la séparation des brins pendant la réplication. Les dommages qui en résultent bloquent les fourches de réplication et, s'ils ne sont pas réparés, déclenchent la mort cellulaire. Étant donné que la chimie ne dépend pas d'une synthèse active de l'ADN, les agents alkylants agissent sur les cellules tout au long du cycle cellulaire, ce qui les rend généralement non spécifiques du cycle cellulaire. La résistance apparaît couramment par une réparation accrue de l'ADN, une augmentation des thiols intracellulaires qui piègent les espèces réactives et une réduction de l'absorption du médicament (Chabner & Roberts, 2005 ; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Les agents alkylants sont des composants essentiels de nombreux régimes de chimiothérapie classiques, et leur mécanisme commun explique les toxicités caractéristiques pour les tissus proliférants ainsi que le risque, reconnu de longue date, de malignité secondaire due aux dommages à l'ADN. Ce sujet fournit les bases mécanistiques nécessaires pour évaluer la pharmacologie en oncologie ; il ne fournit pas de recommandations de traitement.

Evidence & guidelines

Les mécanismes d'alkylation de l'ADN et la classification de ces agents sont des concepts établis en pharmacologie, décrits dans des ouvrages de référence tels que Goodman & Gilman. Les revues mécanistiques de la chimiothérapie endommageant l'ADN situent les agents alkylants dans le paysage plus large des agents qui ciblent l'intégrité et la topologie de l'ADN (Chabner & Roberts, 2005 ; Nitiss, 2009).

History

L'utilisation clinique des agents alkylants est née d'observations faites pendant les guerres mondiales selon lesquelles le gaz moutarde provoquait une suppression profonde de la moelle osseuse. Cela a conduit aux premiers essais de moutarde azotée contre le lymphome dans les années 1940, établissant la chimie alkylante comme une stratégie anticancéreuse délibérée et semant le développement ultérieur des nitrosourées, des composés du platine et d'autres classes (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Quel est le site le plus important sur l'ADN que les agents alkylants attaquent ?

La position N7 de la guanine est la cible principale, et sa modification, en particulier les liaisons croisées formées par les agents bifonctionnels, est essentielle à l'effet cytotoxique.

Pourquoi les agents alkylants sont-ils qualifiés de non spécifiques du cycle cellulaire ?

Leur réaction chimique avec l'ADN ne nécessite pas que la cellule synthétise activement de l'ADN ; ils peuvent donc endommager les cellules à n'importe quelle phase du cycle cellulaire, contrairement aux agents qui n'agissent que pendant la phase S.