Antagonistes des folates

Les antagonistes des folates, ou antifolates, sont des médicaments antimétabolites qui bloquent l'utilisation de l'acide folique par l'organisme, un cofacteur essentiel à la synthèse des nucléotides nécessaires à la fabrication de l'ADN. En inhibant l'enzyme dihydrofolate réductase et les étapes connexes dépendantes des folates, ils privent les cellules en division des éléments constitutifs de la réplication. Le prototype, l'aminoptérine, a produit les premières rémissions dans la leucémie infantile et a lancé la chimiothérapie anticancéreuse moderne.

Definition

Un antagoniste des folates est un antimétabolite qui interfère avec le métabolisme des folates, classiquement en inhibant la dihydrofolate réductase, épuisant ainsi les cofacteurs foliques réduits nécessaires à la synthèse du thymidylate et des purines et bloquant ainsi la synthèse de l'ADN.

Scope

Cette entrée couvre le mécanisme de l'antagonisme des folates, le rôle central de l'inhibition de la dihydrofolate réductase, le concept de déplétion des cofacteurs foliques dans la synthèse des nucléotides, et la signification historique de cette classe. Il s'agit d'un sujet de référence en pharmacologie et n'aborde pas la posologie, les stratégies de sauvetage ou l'administration d'un antifolate spécifique.

Core questions

• Pourquoi les folates sont-ils essentiels à la synthèse de l'ADN ?
• Comment l'inhibition de la dihydrofolate réductase bloque-t-elle la production de nucléotides ?
• Qu'est-ce qui rend les antagonistes des folates sélectifs pour les cellules en division ?
• Pourquoi l'aminoptérine a-t-elle été historiquement significative ?
• Quels mécanismes confèrent une résistance aux antifolates ?

Key concepts

• Inhibition de la dihydrofolate réductase
• Déplétion des cofacteurs foliques réduits
• Blocage de la synthèse du thymidylate et des purines
• Aminoptérine et méthotrexate comme prototypes
• Activité en phase S
• Transporteur de folates réduits et résistance basée sur le transport

Mechanisms

Les antagonistes des folates exploitent la dépendance de la cellule aux folates réduits en tant que donneurs de groupements monocarbonés dans la synthèse des nucléotides. En inhibant fortement la dihydrofolate réductase, les antifolates classiques empêchent la régénération du tétrahydrofolate, le cofacteur actif nécessaire à la fabrication des nucléotides thymidylate et purine. L'épuisement résultant de ces éléments constitutifs arrête la synthèse de l'ADN, ce qui rend les médicaments plus efficaces contre les cellules en phase S et donc spécifiques du cycle cellulaire. Certains antifolates plus récents ciblent également d'autres enzymes dépendantes des folates, telles que la thymidylate synthase. La résistance peut survenir par une réduction de l'absorption cellulaire via le transporteur de folates réduits, une amplification ou une altération de l'enzyme cible, et une rétention intracellulaire altérée du médicament (Farber & Diamond, 1948 ; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Les antagonistes des folates sont utilisés en oncologie et, à différentes expositions, dans certaines affections inflammatoires non malignes, et leur mécanisme sous-tend à la fois leur effet antiprolifératif et leur toxicité prévisible pour les tissus proliférants. Ce sujet transmet la base pharmacologique de cette classe à des fins d'évaluation éducative ; il ne constitue pas une source de conseils de traitement ou de posologie.

Evidence & guidelines

La biochimie de l'antagonisme des folates et de l'inhibition de la dihydrofolate réductase est une pharmacologie de manuel établie, exposée dans des ouvrages de référence standard tels que Goodman & Gilman. La preuve de concept clinique repose sur le rapport de Farber et Diamond de 1948 faisant état de rémissions temporaires dans la leucémie aiguë infantile avec l'aminoptérine, un jalon dans l'histoire de la chimiothérapie (Farber & Diamond, 1948 ; Chabner & Roberts, 2005).

History

En 1948, Sidney Farber et ses collègues ont montré que l'aminoptérine, un antagoniste des folates, pouvait induire des rémissions temporaires chez les enfants atteints de leucémie aiguë, la première démonstration qu'un médicament pouvait faire reculer un cancer disséminé. Ce résultat, issu de l'étude du rôle des folates dans la prolifération cellulaire, a établi les antifolates comme la classe fondatrice de la chimiothérapie antimétabolite et a inspiré le congénère ultérieur, plus largement utilisé, le méthotrexate (Farber & Diamond, 1948 ; Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Sidney Farber

Seminal works

• farber-1948
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Comment les antagonistes des folates empêchent-ils les cellules cancéreuses de se diviser ?

En bloquant la dihydrofolate réductase, ils privent la cellule des cofacteurs foliques réduits nécessaires à la fabrication du thymidylate et des purines, de sorte que la synthèse de l'ADN ne peut pas se poursuivre et les cellules en division sont arrêtées.

Pourquoi l'aminoptérine est-elle historiquement importante ?

L'utilisation de l'aminoptérine par Farber et Diamond en 1948 a produit les premières rémissions temporaires dans la leucémie infantile, démontrant que la chimiothérapie pouvait fonctionner et ouvrant l'ère moderne du traitement médicamenteux du cancer.