Antimétabolites : Analogues des purines et des pyrimidines

Les antimétabolites puriques et pyrimidiques sont des médicaments anticancéreux conçus pour ressembler aux bases et nucléosides naturels de l'ADN et de l'ARN. En imitant ces éléments constitutifs, ils inhibent les enzymes de la synthèse des nucléotides ou sont incorporés dans les acides nucléiques comme substrats défectueux, arrêtant ainsi la division cellulaire. Ce sont des agents classiques actifs en phase S, exerçant leur effet maximal sur les cellules synthétisant activement l'ADN.

Definition

Les antimétabolites puriques et pyrimidiques sont des analogues structuraux des nucléobases ou nucléosides naturels qui inhibent de manière compétitive les enzymes de la biosynthèse des nucléotides ou sont mal incorporés dans l'ADN ou l'ARN, perturbant ainsi la synthèse et la fonction des acides nucléiques.

Scope

Cette entrée couvre les deux principales familles d'antimétabolites des nucléobases, les analogues des pyrimidines et les analogues des purines, leurs mécanismes généraux d'inhibition compétitive et d'incorporation frauduleuse, ainsi que leur dépendance caractéristique au cycle cellulaire. Il s'agit d'un sujet de référence en pharmacologie et n'aborde pas la posologie, la sélection ou l'administration de médicaments spécifiques.

Core questions

• Comment un analogue de base ou de nucléoside interfère-t-il avec la synthèse des acides nucléiques ?
• Qu'est-ce qui distingue mécanistiquement les analogues des pyrimidines des analogues des purines ?
• Pourquoi ces agents sont-ils les plus actifs pendant la phase S ?
• Comment l'incorporation frauduleuse dans l'ADN ou l'ARN provoque-t-elle la cytotoxicité ?
• Quels sont les mécanismes généraux sous-jacents à la résistance aux antimétabolites ?

Key concepts

• Inhibition enzymatique compétitive
• Incorporation frauduleuse dans l'ADN ou l'ARN
• Analogues des pyrimidines
• Analogues des purines
• Inhibition de la thymidylate synthase
• Spécificité de la phase S
• Activation de la prodrogue

Mechanisms

Les antimétabolites agissent en imitant les métabolites physiologiques. Les analogues des pyrimidines, tels que les fluoropyrimidines, sont convertis intracellulairement en nucléotides actifs qui inhibent la thymidylate synthase, privant la cellule du thymidylate nécessaire à la synthèse de l'ADN, et peuvent également être incorporés dans l'ARN et l'ADN pour perturber leur fonction. Les analogues des purines sont de même activés en nucléotides qui inhibent la biosynthèse des purines ou sont incorporés dans les acides nucléiques comme substrats défectueux. Étant donné que ces effets convergent vers la réplication de l'ADN, ces agents sont les plus létaux pour les cellules en phase S, ce qui les rend spécifiques du cycle cellulaire. La cytotoxicité résulte à la fois de l'épuisement des nucléotides essentiels et de l'altération structurelle de l'ADN et de l'ARN nouvellement synthétisés. Une résistance peut se développer par une activation ou un catabolisme altérés du médicament, des modifications des niveaux d'enzymes cibles et des pools de nucléotides élargis qui diluent l'analogue (Longley et al., 2003; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Les antimétabolites sont des piliers du traitement pour une gamme de tumeurs solides et de leucémies et figurent dans de nombreux schémas thérapeutiques combinés, et leur dépendance à la phase S informe la conception des protocoles. Ce sujet explique le mécanisme pharmacologique de cette classe à des fins d'évaluation pédagogique et ne constitue pas une directive de traitement.

Evidence & guidelines

Les mécanismes des antimétabolites des nucléobases sont une pharmacologie de manuel bien caractérisée, détaillée dans des références telles que Goodman & Gilman et dans des revues mécanistiques ciblées. La revue sur les fluoropyrimidines par Longley et ses collègues est un compte rendu largement cité de la manière dont un analogue de la pyrimidine inhibe la thymidylate synthase et est incorporé dans les acides nucléiques (Longley et al., 2003; Chabner & Roberts, 2005).

History

La chimiothérapie par antimétabolites a commencé avec la reconnaissance au milieu du XXe siècle que les analogues des métabolites naturels pouvaient priver les cellules en division de leurs éléments constitutifs essentiels. Les analogues des purines développés par George Hitchings et Gertrude Elion et la conception ultérieure des fluoropyrimidines ont étendu la stratégie aux leucémies et aux tumeurs solides, établissant cette classe, aux côtés des agents alkylants, comme un pilier de la thérapie cytotoxique (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• longley-2003
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Pourquoi les antimétabolites sont-ils les plus efficaces contre les cellules en phase S ?

Parce qu'ils perturbent la synthèse ou la fidélité de l'ADN, ils exercent leur effet maximal lorsque la cellule réplique activement son ADN pendant la phase S, ce qui en fait des agents spécifiques du cycle cellulaire.

Que signifie l'incorporation frauduleuse ?

Cela fait référence à un analogue qui est confondu avec une base ou un nucléotide normal et incorporé dans l'ADN ou l'ARN, où sa structure anormale perturbe la fonction et la stabilité de l'acide nucléique.