Réactions indésirables aux médicaments et pharmacogénomique

Les réactions indésirables aux médicaments sont des réponses non intentionnelles et nocives aux médicaments administrés à des doses normales, et elles représentent une part substantielle des admissions hospitalières et de la morbidité en milieu hospitalier. La pharmacogénomique étudie comment la variation héritée des gènes régissant le métabolisme, le transport, les cibles des médicaments et la reconnaissance immunitaire détermine qui développe ces réactions, fournissant une explication génétique pour certaines réactions autrefois considérées comme imprévisibles.

Definition

Les réactions indésirables aux médicaments et la pharmacogénomique désignent l'étude de la manière dont la variation génétique contribue aux réponses nocives et non intentionnelles aux médicaments, couvrant les réactions dose-dépendantes (Type A) et les réactions idiosyncrasiques ou à médiation immunitaire (Type B), ainsi que les facteurs héréditaires qui influencent leur risque.

Scope

Ce domaine oriente le lecteur vers l'intersection de la sécurité des médicaments et de la génétique humaine : la charge et la classification des réactions indésirables aux médicaments, les allèles HLA qui prédisposent aux réactions graves à médiation immunitaire, les variants génétiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques qui modifient l'exposition et l'effet, les réactions idiosyncrasiques, les interactions médicamenteuses modulées par le génotype, et le rôle des métabolites chimiquement réactifs. Il s'agit d'un aperçu de référence et éducatif sur la manière dont les facteurs génétiques contribuent à la toxicité des médicaments et non d'un guide de prescription ou de gestion individuelle des patients.

Sub-topics

• Facteurs de risque génétiques des réactions indésirables
• Réactions indésirables graves associées aux HLA
• Réactions médicamenteuses idiosyncrasiques
• Pharmacogénomique des interactions médicamenteuses
• Métabolites réactifs et toxicité

Core questions

• Quelles réactions indésirables aux médicaments ont une base génétique identifiable, et lesquelles restent inexpliquées ?
• Comment les allèles HLA et les variants des enzymes métabolisant les médicaments augmentent-ils le risque de réactions spécifiques ?
• Quand l'information génétique peut-elle séparer de manière significative la toxicité dose-dépendante de la toxicité idiosyncrasique ?
• Comment les métabolites réactifs et l'activation immunitaire relient-ils le génotype au préjudice clinique ?

Key concepts

• Réactions indésirables de Type A (dose-dépendantes) versus Type B (idiosyncrasiques)
• Variation génétique pharmacocinétique versus pharmacodynamique
• Réactions à médiation immunitaire associées aux HLA
• Formation de métabolites réactifs et bioactivation
• Interactions médicamenteuses modulées par le génotype
• Dépistage génétique prédictif et mise en œuvre clinique

Mechanisms

Les contributions génétiques aux réactions indésirables aux médicaments agissent par plusieurs voies. Les variants des enzymes et transporteurs métabolisant les médicaments modifient l'exposition systémique, de sorte que les métaboliseurs lents accumulent le médicament parent ou les métabolites actifs et développent une toxicité concentration-dépendante, tandis que les métaboliseurs ultrarapides peuvent générer un excès de métabolite actif. Les variants des cibles médicamenteuses altèrent la sensibilité pharmacodynamique. Une voie immunitaire distincte implique des allèles de l'antigène leucocytaire humain (HLA) qui présentent des médicaments spécifiques ou leurs métabolites aux lymphocytes T, déclenchant une hypersensibilité sévère. De nombreuses réactions graves dépendent également de la bioactivation d'un médicament en un métabolite chimiquement réactif qui hapténise les protéines ou provoque un stress oxydatif, reliant le métabolisme, la reconnaissance immunitaire et les lésions tissulaires.

Clinical relevance

Les réactions indésirables aux médicaments sont une cause majeure et partiellement évitable de préjudice pour le patient, et les connaissances pharmacogénomiques ont permis de recadrer plusieurs réactions autrefois qualifiées d'idiosyncrasiques comme génétiquement prévisibles. Ce domaine aide les lecteurs à comprendre pourquoi certains patients présentent un risque génétique plus élevé et comment les preuves de dépistage prédictif sont générées et évaluées ; il décrit les mécanismes et les preuves et ne se substitue pas au jugement clinique, aux décisions de prescription ou aux soins individualisés.

Epidemiology

Les réactions indésirables aux médicaments sont fréquentes : une vaste étude prospective britannique a attribué environ 1 admission hospitalière sur 16 à une réaction indésirable aux médicaments, la plupart étant jugées au moins potentiellement évitables. Les réactions graves d'origine génétique, telles que l'hypersensibilité à l'abacavir ou les réactions cutanées graves induites par la carbamazépine, sont individuellement moins fréquentes mais entraînent une morbidité et une mortalité élevées, et la prévalence des allèles de risque pertinents varie considérablement selon les populations ancestrales.

Evidence & guidelines

Les preuves dans ce domaine vont des estimations de cohortes prospectives de la charge globale des réactions indésirables aux essais de dépistage randomisés tels que PREDICT-1, qui a montré que le dépistage prospectif de HLA-B*57:01 réduisait l'hypersensibilité à l'abacavir. Le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) publie des lignes directrices évaluées par des pairs traduisant les associations gène-médicament vérifiées en recommandations structurées, illustrant comment les découvertes génétiques progressent vers la pratique tout en restant en dehors du champ des conseils individualisés ici.

History

La reconnaissance que certaines réactions médicamenteuses sont héréditaires est née de la pharmacogénétique du milieu du XXe siècle, mais la fusion moderne avec la sécurité des médicaments est apparue avec les études d'association à l'échelle du génome et les études d'association HLA dans les années 2000. L'identification de HLA-B*57:01 pour l'hypersensibilité à l'abacavir et de HLA-B*15:02 pour le syndrome de Stevens-Johnson induit par la carbamazépine, suivie par l'essai de dépistage PREDICT-1, a établi que les tests génétiques pouvaient prévenir des réactions graves spécifiques et a catalysé les lignes directrices de mise en œuvre.

Debates

Dans quelle mesure le dépistage génétique pré-prescription devrait-il être appliqué ?

Le dépistage est rentable et recommandé pour quelques paires gène-médicament à fort impact, mais l'extension des tests de routine à de nombreuses associations soulève des questions concernant la valeur prédictive, les différences de fréquence des allèles ancestraux et le coût de mise en œuvre.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• pirmohamed-2004
• mallal-2008
• wang-2011

Frequently asked questions

Toutes les réactions indésirables aux médicaments sont-elles génétiques ?

Non. De nombreuses réactions sont dose-dépendantes ou dépendent de l'âge, de la fonction des organes et des médicaments concomitants. La pharmacogénomique explique un sous-ensemble significatif, en particulier certaines réactions graves à médiation immunitaire et liées au métabolisme, mais elle n'est qu'un des nombreux facteurs contributifs.

En quoi la pharmacogénomique diffère-t-elle de la pharmacogénétique ici ?

La pharmacogénétique fait traditionnellement référence aux effets d'un seul gène sur la réponse aux médicaments, tandis que la pharmacogénomique adopte une vue à l'échelle du génome ; dans le contexte des réactions indésirables, les termes sont souvent utilisés de manière interchangeable pour décrire comment la variation héritée influence la toxicité des médicaments.