تکرارهای قطعه‌ای و نواحی اختلال ژنومی

تکرارهای قطعه‌ای — که تکرارهای با تعداد کپی کم نیز نامیده می‌شوند — بلوک‌هایی از DNA هستند که معمولاً بیش از یک کیلوباز طول دارند و در دو یا چند کپی تقریباً یکسان در مکان‌های مختلف ژنومی یافت می‌شوند. این تکرارها با فراهم آوردن بخش‌های طولانی با هویت توالی بالا، به عنوان بستری برای نوترکیبی همولوگ غیرآللی عمل می‌کنند و نواحی مجاور خود را مستعد حذف‌ها و مضاعف‌شدگی‌های مکرر می‌سازند و منجر به بروز دسته‌ای قابل تشخیص از اختلالات ژنومی مبتنی بر ساختار می‌شوند.

Definition

تکرارهای قطعه‌ای، قطعاتی از DNA هستند که به طور قراردادی طولانی‌تر از یک کیلوباز بوده و بیش از حدود ۹۰ درصد هویت توالی را به اشتراک می‌گذارند و در بیش از یک کپی در ژنوم وجود دارند؛ هنگامی که این تکرارها یک ناحیه منحصر به فرد را احاطه می‌کنند، ساختاری را ایجاد می‌کنند که آن ناحیه را مستعد بازآرایی ساختاری مکرر می‌سازد.

Scope

این موضوع به بررسی ماهیت تکرارهای قطعه‌ای، چگونگی تبدیل طول و هویت توالی آن‌ها به بستری برای نوترکیبی، و نحوه تعریف نواحی اختلال ژنومی توسط بازآرایی‌های مکرر حاصل می‌پردازد. این مبحث معماری ژنوم و حساسیت به بازآرایی را به عنوان یک موضوع روش‌شناختی و بیولوژیکی مورد بررسی قرار می‌دهد؛ و راهنمایی تشخیصی یا مدیریتی برای هیچ وضعیت خاصی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چه چیزی یک تکرار قطعه‌ای را از نظر طول و هویت توالی تعریف می‌کند؟
• چگونه تکرارهای مجاور، حذف‌ها و مضاعف‌شدگی‌های مکرر را واسطه‌گری می‌کنند؟
• چه چیزی یک ناحیه ژنومی را به یک «نقطه داغ بازآرایی» مکرر تبدیل می‌کند؟
• چرا اختلالات ژنومی مکرر در افراد غیرمرتبط نقاط شکست مشترک دارند؟

Key concepts

• تکرار قطعه‌ای / تکرار با تعداد کپی کم
• آستانه هویت توالی
• بستر نوترکیبی همولوگ غیرآللی
• نقطه داغ بازآرایی مکرر
• حذف و مضاعف‌شدگی متقابل
• ناحیه اختلال ژنومی
• معماری ژنوم

Key theories

بازآرایی مکرر مبتنی بر ساختار

نواحی احاطه شده توسط تکرارهای قطعه‌ای با جهت‌گیری مستقیم، مستعد حذف مکرر و مضاعف‌شدگی متقابل از طریق نوترکیبی همولوگ غیرآللی بین تکرارهای مجاور هستند، بنابراین نقاط شکست در موارد مستقل در داخل تکرارها تکرار می‌شوند.

Mechanisms

تکرارهای قطعه‌ای به دلیل ویژگی‌های توالی خود اهمیت دارند. هنگامی که دو کپی طولانی و بسیار یکسان باشند و در جهت یکسان در دو طرف یک فاصله منحصر به فرد قرار گیرند، ماشین‌آلات نوترکیبی می‌توانند آن‌ها را به اشتباه تراز کنند — یک کپی را با کپی دیگر جفت کنند به جای آلل واقعی آن — و کراس‌اوور را به گونه‌ای حل کنند که ناحیه میانی در یک محصول حذف و در محصول متقابل مضاعف شود. از آنجا که نقاط شکست در خود تکرارها قرار می‌گیرند، همان حذف و مضاعف‌شدگی در افراد غیرمرتبط تکرار می‌شود و جفت‌های متقابل اختلالات ژنومی مکرر را که مشخصه نواحی غنی از ساختار هستند، تولید می‌کند.

Clinical relevance

شرایط میکرودلیشن و میکرودوپلیکیشن مکرر در نواحی محصور شده توسط تکرارهای قطعه‌ای تجمع می‌یابند، به همین دلیل معماری ژنوم در تفسیر یافته‌های ساختاری در علوم بهداشتی اطلاعات ارزشمندی ارائه می‌دهد. این مدخل اساس معماری بازآرایی مکرر را به عنوان یک مفهوم مرجع توصیف می‌کند و مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.

Epidemiology

تجزیه و تحلیل کل ژنوم توسط بیلی و همکاران نشان داد که تکرارهای قطعه‌ای اخیر تقریباً پنج درصد از ژنوم انسان را تشکیل می‌دهند و به طور غیرتصادفی توزیع شده‌اند، و در نزدیکی سانترومرها و در نواحی ساب‌تلومری و پری‌سانترومری متمرکز هستند. توزیع آن‌ها به طور نزدیکی با مکان‌های اختلالات ژنومی مکرر شناخته شده مطابقت دارد، که نشان‌دهنده وابستگی مکانیکی مشترک به تکرارهای مجاور است.

History

همزمان با مونتاژ ژنوم انسان، بیلی، آیشلر و همکاران تکرارهای قطعه‌ای را کمی‌سازی کردند و نشان دادند که آن‌ها جزء قابل توجه و ساختارمندی از ژنوم هستند. به موازات آن، لوپسکی و استانکیویچ مفهوم اختلالات ژنومی مبتنی بر ساختار را توسعه دادند و توضیح دادند که چرا برخی حذف‌ها و مضاعف‌شدگی‌ها مکرر هستند. این خطوط تحقیقاتی با هم نشان دادند که معماری ژنوم، و نه شانس، تعیین‌کننده محل بروز بسیاری از واریانت‌های ساختاری مکرر است.

Key figures

• Evan E. Eichler
• Jeffrey A. Bailey
• James R. Lupski
• Paweł Stankiewicz
• Stephen W. Scherer

Seminal works

• bailey-2002
• stankiewicz-2010

Frequently asked questions

چرا تکرارهای قطعه‌ای با شرایط ژنتیکی مکرر مرتبط هستند؟

کپی‌های طولانی و تقریباً یکسان آن‌ها به عنوان بستری برای نوترکیبی همولوگ غیرآللی عمل می‌کنند، بنابراین ناحیه‌ای که توسط آن‌ها احاطه شده است، به طور مکرر با همان نقاط شکست حذف یا مضاعف می‌شود و منجر به بازآرایی‌های مکرر در افراد غیرمرتبط می‌گردد.

تکرار قطعه‌ای چه تفاوتی با تکرار پشت سر هم یا عنصر قابل انتقال دارد؟

تکرار قطعه‌ای یک بلوک بزرگ (معمولاً بیش از یک کیلوباز) از توالی با هویت بالا است که به مکان دیگری کپی شده است؛ تکرارهای پشت سر هم موتیف‌های کوتاهی هستند که سر به دم تکرار می‌شوند، و عناصر قابل انتقال توالی‌های متحرکی هستند که از طریق مکانیسم‌های اختصاصی خود را حرکت داده و کپی می‌کنند.