داکینگ مولکولی و روش‌های محاسباتی

داکینگ مولکولی پیش‌بینی می‌کند که چگونه یک مولکول کوچک در جایگاه اتصال هدف قرار می‌گیرد و قدرت آن برهم‌کنش را تخمین می‌زند. این کار با استفاده از یک الگوریتم جستجو برای تولید وضعیت‌های (poses) محتمل و یک تابع امتیازدهی برای رتبه‌بندی آن‌ها انجام می‌شود. به عنوان بخشی از طراحی دارو با کمک کامپیوتر، داکینگ مبنای غربالگری مجازی — فیلتر کردن محاسباتی کتابخانه‌های بزرگ برای یافتن اتصال‌دهنده‌های احتمالی — را تشکیل می‌دهد و از طراحی مبتنی بر ساختار و بهینه‌سازی ترکیبات پیشرو (lead optimisation) حمایت می‌کند. کارایی آن به شدت به دقت پیش‌بینی وضعیت و امتیازدهی بستگی دارد.

Definition

داکینگ مولکولی عبارت است از پیش‌بینی محاسباتی وضعیت اتصال ترجیحی یک لیگاند در جایگاه اتصال هدف، همراه با تخمینی از تمایل اتصال (binding affinity) از طریق یک تابع امتیازدهی؛ غربالگری مجازی، داکینگ یا روش‌های مرتبط را برای رتبه‌بندی کتابخانه‌های بزرگ ترکیبات بر اساس فعالیت احتمالی به کار می‌برد.

Scope

این موضوع اصول داکینگ مولکولی (جستجوی کانفورماسیونی و امتیازدهی)، غربالگری مجازی کتابخانه‌های ترکیبات، و نقش گسترده‌تر محاسبات در کشف و طراحی را پوشش می‌دهد. همچنین به این موضوع می‌پردازد که داکینگ چه چیزهایی را می‌تواند و نمی‌تواند به طور قابل اعتماد پیش‌بینی کند و چگونه مکمل آزمایش است. این یک مطلب مرجع است و هیچ توصیه بالینی یا درمانی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه وضعیت اتصال یک لیگاند در جایگاه هدف به صورت محاسباتی پیش‌بینی می‌شود؟
• توابع امتیازدهی چگونه تمایل اتصال را تخمین زده و رتبه‌بندی می‌کنند و چقدر قابل اعتماد هستند؟
• غربالگری مجازی چگونه برای اولویت‌بندی ترکیبات قبل از آزمایش تجربی استفاده می‌شود؟
• داکینگ در میان روش‌های محاسباتی گسترده‌تر در طراحی دارو چه جایگاهی دارد؟

Key concepts

• وضعیت اتصال و جستجوی کانفورماسیونی
• تابع امتیازدهی
• غربالگری مجازی
• فاکتور غنی‌سازی
• طراحی دارو مبتنی بر ساختار
• طراحی دارو با کمک کامپیوتر
• انعطاف‌پذیری گیرنده

Key theories

داکینگ به عنوان جستجو به علاوه امتیازدهی

داکینگ دو مشکل را از هم جدا می‌کند: یک الگوریتم جستجو، وضعیت‌های احتمالی لیگاند را در جایگاه اتصال بررسی می‌کند، و یک تابع امتیازدهی، آن‌ها را بر اساس تمایل تخمینی رتبه‌بندی می‌کند؛ دقت به هر دو بستگی دارد، و محدودیت‌ها در امتیازدهی منبع مکرر خطا هستند.

محاسبات به عنوان ابزاری جدایی‌ناپذیر در کشف

فراتر از داکینگ، محاسبات در سراسر فرآیند کشف نقش دارد — مدل‌سازی اتصال، پیش‌بینی خواص، و هدایت طراحی — بنابراین داکینگ بهتر است به عنوان یکی از عناصر مجموعه ابزارهای گسترده‌تر طراحی با کمک کامپیوتر درک شود.

Mechanisms

داکینگ ساختار سه‌بعدی جایگاه اتصال هدف و یک لیگاند را می‌گیرد، سپس یک الگوریتم جستجو، کانفورماسیون‌ها و جهت‌گیری‌های لیگاند را نمونه‌برداری می‌کند تا وضعیت‌های کاندید را تولید کند، در حالی که یک تابع امتیازدهی، تمایل اتصال هر یک را تخمین می‌زند تا بتوان آن‌ها را رتبه‌بندی کرد. با اعمال این روش در یک کتابخانه، غربالگری مجازی امکان‌پذیر می‌شود: ترکیبات به صورت محاسباتی رتبه‌بندی می‌شوند و تنها امیدوارکننده‌ترین آن‌ها به صورت تجربی آزمایش می‌شوند، با عملکردی که با غنی‌سازی (enrichment) ترکیبات فعال واقعی در بالای لیست قضاوت می‌شود. مطالعات اعتبارسنجی برنامه‌های داکینگ، هم دقت پیش‌بینی وضعیت و هم غنی‌سازی پایگاه داده را ارزیابی می‌کنند. از آنجا که توابع امتیازدهی فیزیک پیچیده را تقریبی می‌کنند و بسیاری از اهداف انعطاف‌پذیر هستند، پیش‌بینی‌ها ناقص هستند و برای اولویت‌بندی به جای جایگزینی آزمایش، در زمینه گسترده‌تر نقش‌های متعدد محاسبات در کشف، استفاده می‌شوند.

Clinical relevance

روش‌های محاسباتی مانند داکینگ، ترکیبات مورد پیگیری را شکل می‌دهند و بنابراین، به طور غیرمستقیم، داروهایی که به مرحله توسعه می‌رسند را تحت تأثیر قرار می‌دهند. بنابراین، درک آن‌ها به ارزیابی نحوه طراحی داروهای مدرن کمک می‌کند. این مدخل آموزشی است و روش‌شناسی محاسباتی را توصیف می‌کند و مبنایی برای تشخیص یا تصمیمات درمانی نیست.

Evidence & guidelines

ادبیات موجود عمدتاً روش‌شناختی است. بررسی‌های داکینگ و امتیازدهی، روش‌ها و کاربردها و محدودیت‌های آن‌ها را بیان می‌کنند، مقالات اعتبارسنجی برای برنامه‌های داکینگ، دقت وضعیت و غنی‌سازی غربالگری را کمی‌سازی می‌کنند، و بررسی‌های گسترده‌تر، جایگاه محاسبات را در سراسر فرآیند کشف توصیف می‌کنند. این‌ها عملکرد روش را توصیف می‌کنند تا اینکه دستورالعمل‌های بالینی را تشکیل دهند.

History

طراحی مبتنی بر ساختار با رشد ساختارهای پروتئینی و قدرت محاسباتی در اواخر قرن بیستم امکان‌پذیر شد، و الگوریتم‌های داکینگ برای پیش‌بینی وضعیت‌های لیگاند و رتبه‌بندی کتابخانه‌ها تکامل یافتند. در اوایل دهه 2000، بررسی‌ها، داکینگ و امتیازدهی را به عنوان ابزارهای استاندارد کدگذاری کردند و مطالعات اعتبارسنجی (مانند مطالعات مربوط به برنامه Glide در سال 2004) دقت و غنی‌سازی آن‌ها را محک زدند، در حالی که تحلیل‌های گسترده‌تر، داکینگ را در نقش‌های رو به گسترش محاسبات در کشف قرار دادند.

Debates

میزان قابلیت اطمینان امتیازدهی برای رتبه‌بندی تمایل چقدر است؟

توابع امتیازدهی انرژی‌های اتصال را تقریبی می‌کنند و اغلب وضعیت‌ها را بهتر از رتبه‌بندی تمایلات پیش‌بینی می‌کنند؛ اینکه چقدر باید به امتیازات داکینگ اعتماد کرد و چگونه با انعطاف‌پذیری گیرنده و حلال‌پوشی (solvation) برخورد کرد، همچنان یک سوال روش‌شناختی فعال است.

Key figures

• Douglas Kitchen
• Jurgen Bajorath
• Richard Friesner
• Thomas Halgren
• William Jorgensen

Seminal works

• kitchen-2004
• friesner-2004
• jorgensen-2004

Frequently asked questions

داکینگ مولکولی برای چه مواردی استفاده می‌شود؟

این روش پیش‌بینی می‌کند که چگونه یک مولکول کوچک در جایگاه هدف متصل می‌شود و قدرت برهم‌کنش را تخمین می‌زند، که از غربالگری مجازی کتابخانه‌های ترکیبات و طراحی و بهینه‌سازی مبتنی بر ساختار حمایت می‌کند.

آیا داکینگ می‌تواند جایگزین آزمایش‌های تجربی شود؟

خیر. داکینگ و امتیازدهی تقریبی هستند و برای اولویت‌بندی ترکیبات جهت آزمایش تجربی استفاده می‌شوند، نه برای جایگزینی آن؛ اتصال‌دهنده‌های پیش‌بینی شده همچنان باید در آزمایشگاه تأیید شوند.