داکینگ مولکولی و غربالگری مجازی
داکینگ مولکولی نحوه اتصال یک مولکول کوچک به یک هدف را پیشبینی میکند و غربالگری مجازی این روش و روشهای مرتبط را برای رتبهبندی کتابخانههای بزرگی از ترکیبات کاندید به کار میگیرد.
Definition
روشهای محاسباتی که کانفورماسیون متصل و تمایل نسبی لیگاندها به یک هدف ماکرومولکولی را پیشبینی میکنند و از این پیشبینیها برای اولویتبندی مولکولهای کاندید استفاده میکنند.
Scope
این بخش به مسئله داکینگ در پیشبینی وضعیت اتصال و تمایل، الگوریتمهای جستجوی کانفورماسیونی، توابع امتیازدهی و محدودیتهای آنها، و غربالگری مجازی مبتنی بر ساختار و مبتنی بر لیگاند از کتابخانههای ترکیبات میپردازد. تمرکز اصلی بر کاربردهای طراحی دارو با کمک کامپیوتر است.
Core questions
- چگونه وضعیت اتصال یک لیگاند در محل هدف جستجو و پیشبینی میشود؟
- توابع امتیازدهی چگونه تمایل اتصال را تخمین میزنند و چرا ناقص هستند؟
- غربالگری مجازی چگونه کتابخانههای بزرگ را به طور کارآمد اولویتبندی میکند؟
- چه زمانی رویکردهای مبتنی بر ساختار در مقابل رویکردهای مبتنی بر لیگاند مناسب هستند؟
Key theories
- تولید و امتیازدهی وضعیت اتصال
- داکینگ پیشبینی اتصال را به جستجوی وضعیتهای اتصال محتمل لیگاند و امتیازدهی آنها با یک تابع تقریبی که دقت را در برابر سرعت مورد نیاز برای غربالگری مولکولهای زیاد متعادل میکند، تجزیه میکند.
- اولویتبندی غربالگری مجازی
- رتبهبندی محاسباتی کتابخانههای بزرگ را به مجموعهای قابل مدیریت از کاندیداهای امیدوارکننده برای آزمایش تجربی، با استفاده از داکینگ مبتنی بر ساختار یا شباهت مبتنی بر لیگاند، فیلتر میکند.
Clinical relevance
داکینگ و غربالگری مجازی ابزارهای اصلی کشف دارو مبتنی بر ساختار هستند که به شناسایی و اولویتبندی ترکیبات اولیه و پیشرو و منطقیسازی اتصال کمک میکنند، و بدین ترتیب کمپینهای آزمایشی پرهزینه را متمرکز میسازند.
History
با شروع برنامه DOCK کانتز در اوایل دهه ۱۹۸۰، داکینگ همزمان با رشد پایگاههای داده ساختاری و قدرت محاسباتی توسعه یافت؛ توابع امتیازدهی و پروتکلهای غربالگری مجازی از دهه ۱۹۹۰ به بعد به بخش مرکزی کشف دارویی تبدیل شدند.
Debates
- قابلیت اطمینان توابع امتیازدهی
- توابع امتیازدهی دقت فیزیکی را فدای سرعت میکنند و اغلب ترکیبات فعال را تنها کمی بهتر از شانس برای تمایل اتصال رتبهبندی میکنند، بنابراین قابلیت اطمینان پیشبینیکننده و بهترین روشهای اعتبارسنجی آنها همچنان مورد بحث است.
Key figures
- Irwin Kuntz
- Jürgen Bajorath
- Andrew Leach
- Brian Shoichet
Related topics
Seminal works
- kitchen2004
Frequently asked questions
- آیا یک امتیاز داکینگ خوب، اتصال قوی را تضمین میکند؟
- خیر؛ توابع امتیازدهی تقریبی هستند و مستعد مثبت کاذب میباشند، بنابراین داکینگ بهتر است برای غنیسازی و اولویتبندی کاندیداها استفاده شود تا پیشبینی دقیق تمایل اتصال بدون تأیید تجربی.
- تفاوت بین داکینگ و غربالگری مجازی چیست؟
- داکینگ نحوه اتصال یک لیگاند به یک هدف را پیشبینی میکند، در حالی که غربالگری مجازی داکینگ یا سایر مدلها را در یک کتابخانه بزرگ به کار میگیرد تا ترکیبات مورد آزمایش را انتخاب کند.