شیمی فضایی و خواص داروهای کایرال

بسیاری از داروها کایرال هستند: آن‌ها به صورت اشکال آینه‌ای غیرقابل انطباق (انانتیومرها) وجود دارند که اتصال‌پذیری یکسانی دارند اما در آرایش سه‌بعدی متفاوت هستند. از آنجا که اهداف بیولوژیکی خود کایرال هستند، دو انانتیومر یک دارو می‌توانند در قدرت، گزینش‌پذیری، متابولیسم و سمیت تفاوت‌های عمیقی داشته باشند، که این امر شیمی فضایی را به یک ملاحظه مرکزی در رابطه ساختار-فعالیت تبدیل می‌کند.

Definition

شیمی فضایی به آرایش سه‌بعدی اتم‌ها در یک مولکول مربوط می‌شود؛ یک داروی کایرال به صورت استریوایزومرها (به ویژه انانتیومرها) وجود دارد که تعامل آن‌ها با اهداف بیولوژیکی کایرال می‌تواند متفاوت باشد، به طوری که انانتیومر فعال‌تر (یوتومر) و انانتیومر کمتر فعال یا غیرفعال (دیستومر) ممکن است پروفایل‌های فارماکولوژیکی و توکسیکولوژیکی متمایزی داشته باشند.

Scope

این مدخل به واژگان اساسی شیمی فضایی (کایرالیته، انانتیومرها، دیاسترئومرها، یوتومر و دیستومر)، چرایی تمایز محیط بیولوژیکی کایرال بین استریوایزومرها، تفاوت‌های حاصل در فارماکولوژی و سرنوشت دارو، و تغییرات نظارتی و طراحی به سمت شناسایی استریوایزومرهای منفرد می‌پردازد. این یک ماده مرجع در مورد یک ویژگی ساختاری است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• چه چیزی یک مولکول را کایرال می‌کند و انانتیومرها چگونه با دیاسترئومرها تفاوت دارند؟
• چرا دو انانتیومر از یک دارو می‌توانند در بدن متفاوت عمل کنند؟
• یوتومر و دیستومر چگونه در قدرت، سرنوشت و سمیت تفاوت دارند؟
• چرا توسعه دارو به سمت شناسایی تک‌انانتیومر حرکت کرده است؟

Key concepts

• کایرالیته و مرکز کایرال
• انانتیومرها و دیاسترئومرها
• راسمات (مخلوط راسمیک)
• یوتومر و دیستومر
• اتصال و شناسایی استریوسلکتیک
• فارماکوکینتیک و متابولیسم استریوسلکتیک
• وارونگی کایرال
• توسعه تک‌انانتیومر

Key theories

مدل تعامل سه‌نقطه‌ای شناسایی کایرال

شناسایی انانتیوسلکتیک با یک محل اتصال هدف که از طریق حداقل سه تماس تمایزدهنده با لیگاند درگیر می‌شود، توجیه می‌شود؛ از آنجا که مولکول‌های تصویر آینه‌ای نمی‌توانند هر سه را به طور همزمان مطابقت دهند، دو انانتیومر با میل ترکیبی متفاوت متصل می‌شوند، که فعالیت استریوسلکتیک را توضیح می‌دهد.

Mechanisms

از آنجا که پروتئین‌ها، گیرنده‌ها، آنزیم‌ها و ناقل‌ها از بلوک‌های ساختمانی کایرال تشکیل شده‌اند، محل اتصال یک محیط نامتقارن را ارائه می‌دهد که یک انانتیومر را بهتر از تصویر آینه‌ای آن جای می‌دهد. بنابراین، دو انانتیومر یک دارو ممکن است در میل ترکیبی و فعالیت ذاتی متفاوت باشند (یکی به عنوان یوتومر عمل می‌کند، دیگری به عنوان یک دیستومر ضعیف‌تر یا غیرفعال که حتی ممکن است به محل دیگری متصل شود)، و همچنین می‌توانند توسط آنزیم‌های متابولیزه‌کننده و ناقل‌ها به طور متفاوتی پردازش شوند، که منجر به فارماکوکینتیک استریوسلکتیک می‌شود. در برخی موارد، یک انانتیومر در بدن به دیگری تبدیل می‌شود (وارونگی کایرال). این تفاوت‌ها به این معنی است که یک راسمات عملاً مخلوطی از دو عامل متمایز است، به همین دلیل شناسایی و اغلب توسعه استریوایزومرهای منفرد به یک رویه استاندارد تبدیل شده است.

Clinical relevance

شیمی فضایی توضیح می‌دهد که چرا انانتیومرهای یک داروی کایرال می‌توانند در اثربخشی، سرنوشت و عوارض جانبی متفاوت باشند، و چرا یک راسمات به سادگی با انانتیومر فعال خالص شده آن قابل تعویض نیست. این مطالب یک پیش‌زمینه آموزشی در مورد یک ویژگی مولکولی و پیامدهای فارماکولوژیکی آن است؛ این یک راهنما برای انتخاب یا دوزبندی داروها در بیماران نیست.

Evidence & guidelines

بررسی کایرالیته در طراحی دارو بر اساس ادبیات مروری در مورد داروهای کایرال و استریوسلکتیک بودن عملکرد دارو، همراه با متون مرجع استاندارد شیمی دارویی است. از اوایل دهه ۱۹۹۰، تنظیم‌کننده‌های دارویی انتظار داشتند که شیمی فضایی عوامل کایرال جدید تعریف شود و فعالیت استریوایزومرهای منفرد مشخص شود؛ این مدخل اصول اساسی را خلاصه می‌کند و نه راهنمایی‌های نظارتی یا بالینی خاص را بازتولید می‌کند.

History

آگاهی از اینکه انانتیومرها می‌توانند از نظر بیولوژیکی متفاوت باشند، در طول قرن بیستم افزایش یافت و با تجربه داروهای کایرال که استریوایزومرهای آن‌ها فعالیت و ایمنی بسیار متفاوتی را نشان می‌دادند، تقویت شد. چارچوب‌های مفهومی برای عملکرد دارویی استریوسلکتیک، از جمله مدل‌های شناسایی کایرال، تا دهه ۱۹۸۰ تدوین شدند، و از اوایل دهه ۱۹۹۰ انتظارات نظارتی و بهبود جداسازی و سنتز کایرال، توسعه را به سمت تعریف و اغلب جداسازی انانتیومرهای منفرد سوق داد، و کایرالیته را به بخشی روتین از استدلال ساختار-فعالیت تبدیل کرد.

Debates

توسعه تک‌انانتیومر در مقابل راسمات

اینکه یک داروی کایرال باید به عنوان یک تک‌انانتیومر یا به عنوان یک راسمات توسعه یابد، از نظر علمی و عملی مورد بحث بوده است؛ جداسازی یوتومر می‌تواند پروفایل درمانی را بهبود بخشد، اما یک راسمات ممکن است گاهی توجیه شود زمانی که هر دو انانتیومر به طور مفید مشارکت می‌کنند یا در بدن به یکدیگر تبدیل می‌شوند.

Key figures

• Chuong Pham-Huy
• David F. Smith
• Camille Wermuth
• E. J. Ariëns

Seminal works

• pham-huy-2006
• smith-1989

Frequently asked questions

چرا دو انانتیومر از یک دارو می‌توانند اثرات متفاوتی داشته باشند؟

اهداف بیولوژیکی کایرال هستند، بنابراین محل‌های اتصال آن‌ها نامتقارن هستند و یک شکل تصویر آینه‌ای را بهتر از دیگری جای می‌دهند. در نتیجه، دو انانتیومر می‌توانند در میزان اتصال، اثری که تولید می‌کنند، و نحوه جذب، توزیع و حذف آن‌ها توسط بدن متفاوت باشند.

یوتومر و دیستومر به چه معنا هستند؟

در یک جفت انانتیومر، یوتومر شکل فعال‌تر فارماکولوژیکی برای یک هدف معین است، و دیستومر شکل کمتر فعال یا غیرفعال است؛ دیستومر ممکن است سهم کمی داشته باشد، در محل دیگری عمل کند، یا اثرات متمایزی داشته باشد.