سیر زمانی و دینامیک فارماکودینامیک

سیر زمانی فارماکودینامیک به چگونگی آشکار شدن اثر دارو در طول زمان می‌پردازد، نه به حداکثر بزرگی آن. پس از رسیدن دارو به محل اثر خود، اثر آن افزایش می‌یابد، به اوج می‌رسد و کاهش می‌یابد، و با مواجهه مکرر یا پایدار، خود پاسخ ممکن است تغییر کند. این حوزه پدیده‌های زمانی عملکرد دارو را گردآوری می‌کند: شروع، زمان اوج، مدت زمان، بهبودی، و از دست دادن تطبیقی اثر که به عنوان تحمل (tolerance)، تاکی‌فیلاکسی (tachyphylaxis) و حساسیت‌زدایی (desensitization) شناخته می‌شود.

Definition

سیر زمانی و دینامیک فارماکودینامیک مطالعه چگونگی تغییر اثرات دارو به عنوان تابعی از زمان است، از جمله شروع، اوج و مدت زمان یک اثر پس از مواجهه و تغییرات تطبیقی (تحمل، تاکی‌فیلاکسی، حساسیت‌زدایی) که پاسخ‌دهی را در طول مواجهه مداوم یا مکرر با دارو تغییر می‌دهند.

Scope

این حوزه رفتار زمانی اثرات فارماکولوژیک را به عنوان یک موضوع روش‌شناختی و مفهومی بررسی می‌کند. این شامل تأخیر بین غلظت و اثر، شکل و مدت زمان پاسخ، و سازگاری‌های سلولی و فیزیولوژیکی است که پاسخ را در طول زمان کاهش می‌دهند. این مفاهیم را به عنوان مفاهیم مرجع در فارماکودینامیک چارچوب‌بندی می‌کند و منبعی برای دستورالعمل‌های دوزینگ یا درمان نیست.

Sub-topics

• کاهش حساسیت و تحمل مبتنی بر مکانیسم
• مدت اثر و بهبودی
• زمان شروع اثر و اوج اثر
• تحمل و تاکی‌فیلاکسی

Core questions

• چرا اثر دارو اغلب از غلظت پلاسمایی آن در زمان عقب می‌ماند؟
• چه چیزی تعیین می‌کند که یک اثر با چه سرعتی شروع می‌شود و چه زمانی به اوج خود می‌رسد؟
• چه چیزی مدت زمان پایداری یک اثر و چگونگی پیشرفت بهبودی پس از پایان مواجهه را کنترل می‌کند؟
• چرا یک محرک پایدار یا مکرر گاهی اوقات پاسخ کاهشی تولید می‌کند؟

Key concepts

• شروع اثر
• زمان رسیدن به اوج اثر
• مدت زمان اثر
• هیسترزیس (Hysteresis) بین غلظت و اثر
• تحمل (Tolerance)
• تاکی‌فیلاکسی (Tachyphylaxis)
• حساسیت‌زدایی گیرنده (Receptor desensitization)
• بازیابی پاسخ‌دهی

Key theories

مدل محفظه اثر (پیوند)

یک محفظه اثر فرضی توسط یک ثابت سرعت مرتبه اول به پلاسما متصل می‌شود به طوری که غلظت مدل‌سازی شده در محل اثر، و نه غلظت پلاسما، پاسخ را هدایت می‌کند؛ این تأخیر زمانی (هیسترزیس) بین غلظت و اثر را توضیح می‌دهد و امکان تخمین رابطه غلظت-اثر را از داده‌های سیر زمانی فراهم می‌کند.

Mechanisms

پروفایل زمانی یک اثر از دو فرآیند همپوشان ناشی می‌شود. اول، اثر غلظت را در محل اثر دنبال می‌کند، که ممکن است به دلیل توزیع در بافت یا به دلیل اینکه پاسخ اندازه‌گیری شده پیامد پایین‌دستی اتصال گیرنده است، از غلظت پلاسما عقب بماند؛ مدل‌سازی این تأخیر با یک چارچوب محفظه اثر (effect-compartment) یا پاسخ غیرمستقیم (indirect-response) سینتیک مواجهه را به سینتیک پاسخ پیوند می‌دهد. دوم، سیستم پاسخ‌دهنده خود می‌تواند سازگار شود: اشغال مداوم یا مکرر یک گیرنده می‌تواند فسفوریلاسیون، اتصال آریستین (arrestin binding)، درونی‌سازی (internalisation)، تنظیم کاهشی (downregulation) یا بازخورد فیزیولوژیکی ضدتنظیمی را تحریک کند، به طوری که همان غلظت در طول زمان اثر کمتری تولید می‌کند. تعامل این فرآیندهای ناشی از مواجهه و ناشی از سازگاری، شروع، اوج، مدت زمان و کاهش تدریجی پاسخ را که به عنوان تحمل یا تاکی‌فیلاکسی توصیف می‌شود، شکل می‌دهد.

Clinical relevance

درک سیر زمانی عملکرد دارو زیربنای چگونگی توصیف علوم بهداشتی در مورد زمان ظاهر شدن یک اثر، مدت زمان پایداری آن و چرایی کاهش پاسخ با مواجهه مداوم است. این مفاهیم زمانی تفسیر اثرات مشاهده شده دارو و الگوهای عوارض جانبی را آگاه می‌کنند؛ آنها رفتار فارماکولوژیک را برای مرجع و آموزش توصیف می‌کنند و مبنایی برای تجویز یا تصمیمات درمانی فردی نیستند.

Evidence & guidelines

چارچوب زمانی بر مدل‌سازی فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک استوار است، که توسط تحلیل محفظه اثر شاینر و همکاران و بررسی‌های هولفورد و شاینر در مورد سینتیک پاسخ فارماکولوژیک تثبیت شده است، و به عنوان مطالب استاندارد در کتاب‌های درسی فارماکولوژی ارائه می‌شود. پدیده‌های تطبیقی تشکیل‌دهنده (تحمل، تاکی‌فیلاکسی، حساسیت‌زدایی) به صورت مکانیکی و نه از طریق دستورالعمل‌های بالینی مشخص می‌شوند.

History

توصیف کمی اثر دارو در طول زمان در اواخر قرن بیستم به بلوغ رسید. مدل محفظه اثر شاینر و همکاران در سال ۱۹۷۹ نشان داد که چگونه می‌توان تأخیر بین غلظت پلاسما و اثر را مدل‌سازی کرد، و بررسی‌های هولفورد و شاینر در سال‌های ۱۹۸۱ و ۱۹۸۲ سینتیک پاسخ فارماکولوژیک را به عنوان یک چارچوب منسجم ارائه کردند. پدیده‌های تطبیقی که پاسخ را در طول زمان کاهش می‌دهند، که مدت‌ها به صورت بالینی مشاهده شده بودند، بعدها به مکانیسم‌های مولکولی تنظیم گیرنده مرتبط شدند.

Key figures

• Lewis B. Sheiner
• Nicholas H. G. Holford
• Donald R. Stanski

Seminal works

• sheiner-1979
• holford-sheiner-1981
• holford-sheiner-1982

Frequently asked questions

چرا اثر یک دارو گاهی اوقات پس از شروع کاهش سطح خونی آن به اوج خود می‌رسد؟

اثر توسط غلظت در محل اثر و پاسخ‌های پایین‌دستی هدایت می‌شود، که می‌تواند از غلظت پلاسما عقب بماند؛ این تأخیر زمانی، که هیسترزیس نامیده می‌شود، معمولاً با یک مدل محفظه اثر توصیف می‌شود.

سیر زمانی فارماکودینامیک چه تفاوتی با فارماکوکینتیک دارد؟

فارماکوکینتیک چگونگی تغییر غلظت در طول زمان را توصیف می‌کند (جذب، توزیع، متابولیسم، دفع)، در حالی که سیر زمانی فارماکودینامیک چگونگی تغییر اثر در طول زمان را توصیف می‌کند، از جمله تغییرات تطبیقی در پاسخ‌دهی که سینتیک به تنهایی آن را پوشش نمی‌دهد.