تحمل و تاکی‌فیلاکسی

تحمل (Tolerance) کاهش تدریجی پاسخ به یک دارو در طول مواجهه مداوم یا مکرر است، به طوری که یک غلظت معین در طول زمان اثر کمتری تولید می‌کند. تاکی‌فیلاکسی (Tachyphylaxis) شکل سریع آن است که در آن پاسخ‌دهی در عرض چند دقیقه تا چند ساعت به شدت کاهش می‌یابد، اغلب پس از تنها چند مواجهه با فاصله نزدیک. هر دو، از دست دادن موقتی اثر را توصیف می‌کنند که ناشی از سازگاری در سیستم پاسخ‌دهنده است.

Definition

تحمل، کاهش در میزان پاسخ فارماکولوژیک با مواجهه مکرر یا پایدار است به طوری که برای تولید اثر اولیه، غلظت بیشتری مورد نیاز است؛ تاکی‌فیلاکسی، تحمل با شروع سریع است که در مدت زمان کوتاه و اغلب پس از تنها چند دوز ایجاد می‌شود.

Scope

این موضوع پدیده‌های کاهش پاسخ دارویی در طول زمان، تمایز بین تحمل تدریجی و تاکی‌فیلاکسی سریع، و دسته‌بندی‌های کلی مکانیسم (دفعی، فارماکودینامیک، و رفتاری یا اکتسابی) که آن‌ها را ایجاد می‌کنند، پوشش می‌دهد. این یک بررسی مرجع از کاهش پاسخ‌دهی است و هیچ توصیه‌ای در مورد تغییر دوز یا مدیریت درمان ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چرا یک دوز پایدار یا مکرر گاهی اوقات در طول زمان اثر کمتری تولید می‌کند؟
• تاکی‌فیلاکسی سریع چه تفاوتی با تحمل با توسعه آهسته دارد؟
• چه نوع مکانیسم‌هایی (دفعی، فارماکودینامیک، رفتاری) زیربنای کاهش پاسخ‌دهی هستند؟

Key concepts

• تحمل دارویی
• تاکی‌فیلاکسی (تحمل حاد)
• تحمل فارماکودینامیک در مقابل تحمل دفعی
• تخلیه واسطه یا کوفاکتور
• تنظیم کاهشی گیرنده
• سازگاری فیزیولوژیکی ضدتنظیمی
• تحمل اکتسابی یا رفتاری
• تحمل متقاطع

Mechanisms

کاهش پاسخ‌دهی می‌تواند در چندین سطح ایجاد شود. تحمل دفعی (فارماکوکینتیک) منعکس‌کننده افزایش کلیرانس است، برای مثال از طریق القای آنزیمی، بنابراین داروی کمتری به محل اثر می‌رسد. تحمل فارماکودینامیک منعکس‌کننده سازگاری در سیستم پاسخ‌دهنده است: گیرنده‌ها ممکن است حساسیت‌زدایی یا تنظیم کاهشی (downregulated) شوند، سیگنال‌دهی پایین‌دستی ممکن است سازگار شود، یک کوفاکتور یا واسطه مورد نیاز ممکن است تخلیه شود، یا بازخورد فیزیولوژیکی ضدتنظیمی ممکن است با اثر مخالفت کند. تاکی‌فیلاکسی به طور مشخص فارماکودینامیک و سریع است؛ مثال کلاسیک تخلیه واسطه، یک آمین با اثر غیرمستقیم است که اثر آن با کاهش ذخایر انتقال‌دهنده قابل آزاد شدن، کاهش می‌یابد، در حالی که تاکی‌فیلاکسی نیترات به تخلیه یک کوفاکتور و تغییرات ضدتنظیمی نسبت داده شده است. تحمل رفتاری یا اکتسابی، که در آن نشانه‌های محیطی با اثر دارو مرتبط می‌شوند، نیز می‌تواند نقش داشته باشد. مکانیسم غالب تعیین می‌کند که آیا از دست دادن اثر تدریجی است یا سریع و آیا با توقف مواجهه به سرعت معکوس می‌شود یا خیر.

Clinical relevance

تحمل و تاکی‌فیلاکسی توضیح می‌دهند که چرا یک اثر دارویی مشاهده شده ممکن است در طول مواجهه مداوم یا مکرر کاهش یابد، الگویی که برای تفسیر داده‌های سیر زمانی و عوارض جانبی در علوم بهداشتی مهم است. این‌ها مفاهیم مرجعی هستند که سازگاری فارماکولوژیک را توصیف می‌کنند و راهنمایی برای تنظیم دوزها یا مدیریت درمان هیچ فردی نیستند.

Evidence & guidelines

این گزارش بر اساس بررسی‌های مکانیسم‌ها و مبانی بین‌رشته‌ای تحمل دارویی، بر مثال کار شده تحمل و تاکی‌فیلاکسی نیترات، و بر کارهای مولکولی که تحمل فارماکودینامیک را به حساسیت‌زدایی گیرنده مرتبط می‌کند، استوار است؛ این مفاهیم در کتاب‌های درسی فارماکولوژی استاندارد هستند. هیچ دستورالعمل بالینی خاصی برای این موضوع وجود ندارد.

History

کاهش پاسخ با دوزهای مکرر از زمان فارماکولوژی کلاسیک شناخته شده است، و اصطلاح تاکی‌فیلاکسی برای توصیف شکل سریع آن ابداع شد. کارهای قرن بیستم تحمل دفعی را از تحمل فارماکودینامیک جدا کرد و بر مشارکت‌های رفتاری و اکتسابی تأکید کرد، در حالی که مطالعات مولکولی بعدی تحمل فارماکودینامیک را به حساسیت‌زدایی و تنظیم کاهشی گیرنده مرتبط کردند، و مطالعات موردی مانند تحمل نیترات مکانیسم‌ها را در یک دسته دارویی خاص نشان دادند.

Debates

فرایندهای اکتسابی یا رفتاری چه نقش بزرگی در تحمل ایفا می‌کنند؟

فراتر از سازگاری سلولی، نشانه‌های محیطی و یادگیری می‌توانند از دست دادن ظاهری اثر را شکل دهند، و سهم نسبی مکانیسم‌های رفتاری در مقابل فیزیولوژیکی در سراسر فارماکولوژی و علوم رفتاری مورد بحث بوده است.

Key figures

• Andrew J. Goudie
• Stephen S. G. Ferguson

Seminal works

• goudie-1985
• ferguson-1998

Frequently asked questions

تفاوت بین تحمل و تاکی‌فیلاکسی چیست؟

هر دو کاهش پاسخ‌دهی با مواجهه را توصیف می‌کنند، اما تاکی‌فیلاکسی سریع است و در عرض چند دقیقه تا چند ساعت و اغلب پس از تنها چند دوز با فاصله نزدیک ایجاد می‌شود، در حالی که تحمل یک اصطلاح گسترده‌تر است و معمولاً به تدریج‌تر توسعه می‌یابد.

آیا کاهش پاسخ دارویی همیشه به دلیل تغییرات در گیرنده است؟

خیر. کاهش پاسخ می‌تواند دفعی (داروی بیشتری پاکسازی می‌شود)، فارماکودینامیک (سیستم پاسخ‌دهنده سازگار می‌شود، از جمله حساسیت‌زدایی گیرنده یا تخلیه واسطه)، یا رفتاری (اکتسابی) باشد، و چندین مکانیسم می‌توانند با هم عمل کنند.