گیرندههای فاکتور رشد
گیرندههای فاکتور رشد، پروتئینهای سطح سلولی هستند که به فاکتورهای رشد پلیپپتیدی ترشحشده — مانند فاکتور رشد اپیدرمی، فاکتور رشد مشتق از پلاکت، و فاکتورهای رشد شبهانسولین — متصل میشوند و این اتصال را به سیگنالهای درونسلولی کنترلکننده تکثیر، بقا، تمایز و مهاجرت سلولی تبدیل میکنند. بیشتر آنها پروتئینهای تکگذر غشایی با فعالیت کینازی ذاتی یا مرتبط هستند.
Definition
گیرنده فاکتور رشد، یک گیرنده سطح سلولی است که به یک فاکتور رشد ترشحشده خاص متصل میشود و آن سیگنال را — معمولاً از طریق فعالیت کینازی درونسلولی — به برنامههای رشد، تقسیم، بقا یا تمایز سلولی منتقل میکند.
Scope
این مدخل خانوادههای گیرندههای فاکتور رشد پلیپپتیدی، رویداد اتصال لیگاند که آنها را فعال میکند، مسیرهای پاییندستی که آنها درگیر میکنند (بهویژه آبشارهای RAS-MAPK و PI3K-AKT)، و منطق کلی که یک سیگنال رشد در سطح سلول به پاسخ تکثیری یا بقا تبدیل میشود را پوشش میدهد. این موضوع گیرندههای فاکتور رشد را بهعنوان یک مبحث بیوشیمیایی بررسی میکند؛ و راهنمای بالینی نیست.
Core questions
- کدام خانوادههای گیرنده پاسخها را به فاکتورهای رشد پلیپپتیدی اصلی واسطه میکنند؟
- چگونه اتصال لیگاند خروجی سیگنالدهی درونسلولی گیرنده را فعال میکند؟
- کدام مسیرهای پاییندستی سیگنال فاکتور رشد را به تکثیر یا بقا ترجمه میکنند؟
- چگونه سیگنالدهی فاکتور رشد به طور معمول مهار میشود و چه اتفاقی میافتد وقتی که مهار نشود؟
Key concepts
- فاکتورهای رشد پلیپپتیدی به عنوان لیگاند
- خودفسفریلاسیون گیرنده
- جذب آداپتور و افکتور
- مسیر تکثیری RAS-MAPK
- مسیر بقای PI3K-AKT
- گیرندههای انسولین و IGF
- پایان سیگنال و درونیسازی گیرنده
Key theories
- فعالسازی گیرنده توسط الیگومریزاسیون ناشی از لیگاند
- اتصال یک فاکتور رشد، گیرنده آن را سازماندهی مجدد یا دیمریزه میکند و دامنههای کاتالیتیک درونسلولی را در کنار هم قرار میدهد تا بتوانند خودفسفریله شوند و پروتئینهای سیگنالدهنده را جذب کنند، بدین ترتیب یک نشانه رشد خارجی را به آبشارهای کینازی داخلی متصل میکند.
Mechanisms
یک فاکتور رشد ترشحشده به ناحیه خارجسلولی گیرنده خود متصل میشود و دیمریزاسیون یا سازماندهی مجدد ساختاری را ترویج میکند که فعالیت کینازی سیتوپلاسمی گیرنده را فعال میسازد. گیرنده بر روی باقیماندههای تیروزین خودفسفریله میشود و جایگاههای اتصال برای پروتئینهای آداپتور (مانند GRB2) و آنزیمهای حاوی دامنههای SH2 و PTB ایجاد میکند. اینها فاکتورهای تبادل گوانین-نوکلئوتید و لیپید کینازها را جذب میکنند و آبشار RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) را که تکثیر را هدایت میکند و محور PI3K-AKT را که بقا و متابولیسم را ترویج میکند، درگیر میسازند. گیرندههای انسولین و IGF-1 دیمرهای دیسولفیدی پیوسته هستند که از یک پروتئین لنگرگاهی فسفریلهشده (IRS) بهعنوان رله استفاده میکنند. سیگنالدهی معمولاً توسط فسفاتازها، اندوسیتوز و تخریب گیرنده، و حلقههای بازخورد منفی مهار میشود.
Clinical relevance
از آنجا که گیرندههای فاکتور رشد تکثیر و بقا را کنترل میکنند، فعالسازی دائمی آنها از طریق بیان بیش از حد یا جهش، یک ویژگی مکرر در سرطانها است و چندین خانواده گیرنده اهداف درمانی تأیید شده هستند. این مدخل زیستشناسی زیربنایی را توصیف میکند و توصیههای تشخیصی یا درمانی ارائه نمیدهد.
History
شناسایی در دهه ۱۹۸۰ مبنی بر اینکه گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی و پروتئینهای مرتبط دارای فعالیت تیروزین کینازی ذاتی هستند — و اینکه برخی انکوژنهای ویروسی از چنین گیرندههایی مشتق شدهاند — سیگنالدهی فاکتور رشد را به سرطان مرتبط ساخت و تجزیه و تحلیل مولکولی این حوزه را برانگیخت. کارهای بعدی معماری آداپتور-و-آبشار را که گیرندهها را به RAS-MAPK و PI3K-AKT متصل میکند، ترسیم کرد و رله متمایز گیرنده انسولین/IGF را با جزئیات شرح داد.
Key figures
- Axel Ullrich
- Joseph Schlessinger
- C. Ronald Kahn
- Michael Karin
Related topics
Seminal works
- ullrich-1990
- lemmon-2010
- chang-2001
Frequently asked questions
- آیا همه گیرندههای فاکتور رشد تیروزین کیناز هستند؟
- بیشتر گیرندههای فاکتور رشد پلیپپتیدی که به خوبی شناخته شدهاند، گیرندههای تیروزین کیناز هستند یا به شدت با فعالیت کینازی مرتبط هستند، اما دسته گستردهتر شامل گیرندههایی نیز میشود که از طریق کینازهای مرتبط سیگنالدهی میکنند تا از طریق یک دامنه کاتالیتیک ذاتی.
- چگونه یک فاکتور رشد هم سیگنالهای تکثیر و هم بقا را تولید میکند؟
- یک گیرنده فعالشده چندین افکتور را به طور همزمان جذب میکند؛ شاخه RAS-MAPK عمدتاً تکثیر را هدایت میکند در حالی که شاخه PI3K-AKT بقا و متابولیسم را ترویج میکند، بنابراین یک رویداد اتصال واحد میتواند چندین خروجی را به طور موازی درگیر کند.