جهشهای بیمعنی و تغییر چارچوب
جهشهای بیمعنی و تغییر چارچوب هر دو تمایل به کوتاه کردن پروتئین دارند. جهش بیمعنی یک کدون آمینواسید را به یک کدون توقف زودرس تبدیل میکند، در حالی که تغییر چارچوب، که ناشی از درج یا حذف تعدادی باز است که بر سه بخشپذیر نیستند، چارچوب خواندن را تغییر میدهد به طوری که کدونهای پاییندست اشتباه خوانده میشوند و معمولاً یک توقف زودرس رخ میدهد. هر دو مکانیسمهای رایج از دست دادن عملکرد در بیماریهای ژنتیکی هستند.
Definition
جهش بیمعنی تغییری است که یک کدون معنیدار را به یک کدون توقف تبدیل میکند و ترجمه را زودرس خاتمه میدهد؛ جهش تغییر چارچوب یک درج یا حذف تعدادی نوکلئوتید است که مضرب سه نیست، که چارچوب خواندن پاییندست را تغییر میدهد و معمولاً یک کدون توقف زودرس تولید میکند.
Scope
این موضوع دو مکانیسم کوتاه کننده را پوشش میدهد: جایگزینیهای بیمعنی که یک کدون خاتمه زودرس را معرفی میکنند، و درج یا حذفهای کوچک که چارچوب خواندن ترجمهای را تغییر میدهند. این موضوع به پیامد مشترک پاییندست آنها — خاتمه زودرس، که اغلب با تجزیه میانجیگری شده توسط بیمعنی (nonsense-mediated decay) رونویسی دنبال میشود — و نحوه تفسیر واریانتهای کوتاه کننده میپردازد. این یک مدخل مرجع است، نه راهنمای بالینی؛ جایگزینیهای تکباز که چارچوب را حفظ میکنند تحت عنوان جهشهای نقطهای پوشش داده میشوند.
Key concepts
- کدون خاتمه زودرس
- چارچوب خواندن
- درج/حذف (indel)
- تجزیه mRNA میانجیگری شده توسط بیمعنی (NMD)
- از دست دادن عملکرد
- واریانت کوتاه کننده
- هاپلوکفایتی
Mechanisms
یک جهش بیمعنی مستقیماً از طریق جایگزینی یک باز، یک کدون خاتمه زودرس ایجاد میکند. تغییر چارچوب زمانی رخ میدهد که یک درج یا حذف که طول آن مضرب سه نیست، گروهبندی نوکلئوتیدها را به کدونها تغییر میدهد، به طوری که همه چیز در پاییندست در یک چارچوب متفاوت خوانده میشود و معمولاً بلافاصله پس از آن یک کدون توقف مواجه میشود. در هر دو مورد، نتیجه اغلب یک پروتئین کوتاه شده یا غیرفعال است. بسیاری از رونویسیهایی که حاوی یک کدون خاتمه زودرس هستند توسط تجزیه mRNA میانجیگری شده توسط بیمعنی (NMD) شناسایی و تجزیه میشوند، یک مسیر نظارتی که تولید پروتئینهای کوتاه شده بالقوه مضر را کاهش میدهد (Kervestin & Jacobson, 2012). اینکه آیا NMD عمل میکند بستگی به موقعیت توقف زودرس نسبت به ویژگیهایی مانند آخرین اتصال اگزون-اگزون دارد، که بر اینکه آیا یک واریانت کوتاه کننده باعث از دست دادن عملکرد یا یک محصول تغییر یافته باقیمانده میشود، تأثیر میگذارد.
Clinical relevance
واریانتهای بیمعنی و تغییر چارچوب اغلب به عنوان از دست دادن عملکرد احتمالی طبقهبندی میشوند و در ژنهایی که از دست دادن عملکرد یک مکانیسم بیماریزایی اثبات شده است، وزن زیادی در چارچوبهای تفسیری برای بیماریزایی دارند. اثر آنها میتواند توسط NMD و موقعیت تغییر در ژن تعدیل شود. این موضوع نحوه شناسایی، نامگذاری و وزندهی این واریانتها را توضیح میدهد و مبنایی برای تصمیمات تشخیصی یا درمانی فردی نیست.
Evidence & guidelines
چارچوب ACMG/AMP (Richards et al., 2015) واریانتهای null پیشبینی شده (از جمله تغییرات بیمعنی و تغییر چارچوب) را به عنوان شواهد قوی برای بیماریزایی در ژنهایی که از دست دادن عملکرد یک مکانیسم شناخته شده است، با ملاحظاتی در مورد موقعیت واریانت و NMD در نظر میگیرد؛ نامگذاری HGVS (den Dunnen et al., 2016) نحوه توصیف این تغییرات را استاندارد میکند.
Debates
- آیا همه واریانتهای کوتاه کننده به عنوان آللهای null عمل میکنند؟
- واریانتهای کوتاه کننده نزدیک به انتهای 3' یک ژن، در اگزون آخر، یا در رونویسیهایی که از تجزیه میانجیگری شده توسط بیمعنی فرار میکنند، ممکن است به جای از دست دادن کامل عملکرد، یک پروتئین کوتاه شده تا حدی عملکردی یا پایدار تولید کنند، بنابراین موقعیت توقف زودرس برای تفسیر اهمیت دارد.
Related topics
Seminal works
- kervestin-2012
- richards-2015
Frequently asked questions
- چرا تغییر چارچوب معمولاً یک کدون توقف زودرس ایجاد میکند؟
- تغییر چارچوب خواندن نحوه گروهبندی همه نوکلئوتیدهای پاییندست را به کدونها تغییر میدهد و یک توالی جدید اساساً تصادفی تولید میکند که در آن یکی از سه کدون توقف معمولاً در فاصله کوتاهی مواجه میشود.
- تجزیه میانجیگری شده توسط بیمعنی چیست؟
- این یک مسیر نظارتی سلولی است که RNAهای پیامرسان حاوی یک کدون خاتمه زودرس را شناسایی و تجزیه میکند، تولید پروتئینهای کوتاه شده را کاهش میدهد و در نتیجه بر پیامد واریانتهای بیمعنی و تغییر چارچوب تأثیر میگذارد.