جهشهای از دست دادن عملکرد
جهش از دست دادن عملکرد، فعالیت یک محصول ژنی را کاهش میدهد یا از بین میبرد. این شایعترین مکانیسم بیماریهای تکژنی است و معمولاً به صورت مغلوب عمل میکند، زیرا یک آلل طبیعی اغلب برای حفظ عملکرد کافی است، اما میتواند به صورت غالب نیز عمل کند، زمانی که نصف دوز طبیعی به خودی خود ناکافی باشد.
Definition
جهش از دست دادن عملکرد، گونهای است که فعالیت طبیعی یک محصول ژنی را کاهش میدهد یا از بین میبرد، از کاهش جزئی (هیپومورف) تا از بین رفتن کامل (آمورف)، و اغلب زمانی که هر دو آلل تحت تأثیر قرار گیرند، بیماری ایجاد میکند.
Scope
این مدخل به معنای از دست دادن عملکرد در سطح مولکولی، طیف آن از از دست دادن جزئی (هیپومورفیک) تا کامل (آمورف/نال)، چرایی مغلوب بودن معمول این گونهها، و مورد خاص هاپلوکفایتی که برخی از آنها را غالب میکند، میپردازد. این یک موضوع مفهومی در اختلالات تکژنی است و راهنمای بالینی نیست.
Core questions
- جهش از دست دادن عملکرد به چه معناست؟
- چرا بیشتر جهشهای از دست دادن عملکرد مغلوب هستند؟
- چه زمانی از دست دادن یک آلل باعث بیماری میشود (هاپلوکفایتی)؟
- یک از دست دادن جزئی (هیپومورف) چه تفاوتی با یک نال کامل دارد؟
Key concepts
- آمورف (آلل نال) در مقابل هیپومورف (از دست دادن جزئی)
- وراثت مغلوب و یک آلل کافی
- هاپلوکفایتی
- تجزیه واسطهگری شده توسط Nonsense در گونههای کوتاه کننده
- هتروزیگوتی مرکب
Key theories
- مغلوبیت آللهای از دست دادن عملکرد و هاپلوکفایتی
- توضیح ویلکی درباره غالبیت بیان میکند که آللهای از دست دادن عملکرد معمولاً مغلوب هستند زیرا یک آلل عملکردی کافی است، اما زمانی که دوز ژنی کاهش یافته از یک آلل فعال واحد نمیتواند تقاضای عملکردی را برآورده کند، از طریق هاپلوکفایتی غالب میشوند.
Mechanisms
از دست دادن عملکرد میتواند ناشی از گونههایی باشد که پروتئین را کوتاه میکنند، پیرایش را مختل میکنند، بیان را از بین میبرند، یا تاخوردگی یا کاتالیز را مختل میکنند. به تعبیر مولر، یک نال کامل آمورف و یک کاهش جزئی هیپومورف است. چنین آللهایی معمولاً مغلوب هستند زیرا یک آلل عملکردی واحد میتواند محصول کافی را تأمین کند؛ در این صورت، بیماری نیازمند تأثیر هر دو آلل است، یا هموزیگوت برای یک گونه یا هتروزیگوت مرکب برای دو گونه. هنگامی که مقدار ساخته شده توسط یک آلل عملکردی کافی نیست، ژن هاپلوکفایت است و یک آلل از دست دادن عملکرد واحد باعث ایجاد فنوتیپ غالب میشود، همانطور که ویلکی در میان مبانی غالبیت بحث میکند. فیبروز کیستیک یک اختلال مغلوب از دست دادن عملکرد را نشان میدهد، با ژن CFTR که توسط ریوردان و همکاران شناسایی شده است.
Clinical relevance
طبقهبندی یک گونه به عنوان از دست دادن عملکرد، برای تفسیر پیامد احتمالی و الگوی وراثت آن در سازماندهی و تحقیقات ژنتیکی، محوری است. این مفهوم توضیح میدهد که چرا دو ناقل میتوانند یک فرزند مبتلا داشته باشند و چرا برخی ژنها با یک آلل آسیبدیده واحد باعث بیماری میشوند. این یک پیشزمینه توصیفی است و مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.
History
طبقهبندی جهشهای هرمان مولر در سال ۱۹۳۲، آمورف (از دست دادن کامل) و هیپومورف (از دست دادن جزئی) را نامگذاری کرد و واژگان کلاسیک از دست دادن عملکرد را ارائه داد. دوران کلونینگ مولکولی مکانیسمهای از دست دادن عملکرد را در اختلالات نامگذاری شده مانند فیبروز کیستیک در سال ۱۹۸۹ تأیید کرد، و سنتز ویلکی در سال ۱۹۹۴ روشن کرد که چه زمانی از دست دادن عملکرد مغلوب است و چه زمانی هاپلوکفایتی آن را غالب میکند.
Key figures
- Andrew Wilkie
- Hermann J. Muller
- Lap-Chee Tsui
- John Riordan
Related topics
Seminal works
- wilkie-1994
- riordan-1989
Frequently asked questions
- چرا جهشهای از دست دادن عملکرد معمولاً مغلوب هستند؟
- برای بسیاری از ژنها، یک آلل فعال واحد محصول کافی برای حفظ عملکرد سلول تولید میکند، بنابراین بیماری تنها زمانی ظاهر میشود که هر دو آلل آسیب دیده باشند.
- هاپلوکفایتی چیست؟
- این وضعیتی است که یک آلل فعال محصول کافی تولید نمیکند، بنابراین از دست دادن عملکرد آلل دیگر برای ایجاد یک فنوتیپ غالب کافی است.