مسیر پیام‌رسانی NF-kappaB

NF-kappaB خانواده‌ای از فاکتورهای رونویسی است که در مرکز پاسخ‌های التهابی، ایمنی و استرس قرار دارد. در سلول‌های در حال استراحت، توسط پروتئین‌های بازدارنده (IkappaB) در سیتوپلاسم غیرفعال نگه داشته می‌شود؛ سیگنال‌هایی که تخریب IkappaB را تحریک می‌کنند، NF-kappaB را آزاد می‌کنند تا وارد هسته شود و ژن‌های مربوط به التهاب، بقای سلول و دفاع ایمنی را فعال کند.

Definition

پیام‌رسانی NF-kappaB مسیری است که در آن یک محرک، کمپلکس کیناز IkappaB را فعال می‌کند و منجر به فسفوریلاسیون و تخریب پروتئازومی بازدارنده‌های IkappaB می‌شود؛ دایمرهای NF-kappaB آزاد شده به هسته منتقل می‌شوند و به عناصر DNA کاپاB متصل می‌شوند تا رونویسی ژن‌های التهابی و بقا را تنظیم کنند.

Scope

این مدخل مسیرهای فعال‌سازی متعارف و غیرمتعارف NF-kappaB، مکانیسم تخریب بازدارنده که آنها را کنترل می‌کند، برنامه‌های ژنی که القا می‌کنند، و ارتباطات این مسیر با التهاب مزمن و سرطان را پوشش می‌دهد. این یک ماده مرجع در مورد مکانیسم است، نه مشاوره بالینی.

Core questions

• چگونه NF-kappaB تا زمان رسیدن سیگنال غیرفعال نگه داشته می‌شود؟
• چه چیزی مسیر فعال‌سازی متعارف را از غیرمتعارف متمایز می‌کند؟
• چگونه یک مسیر برنامه‌های ژنی متنوع و خاص محرک را تولید می‌کند؟
• چرا فعال‌سازی مزمن NF-kappaB التهاب را به سرطان مرتبط می‌کند؟

Key concepts

• جداسازی بازدارنده (IkappaB)
• کمپلکس کیناز IkappaB (IKK)
• تخریب پروتئازومی تنظیم شده
• مسیرهای متعارف و غیرمتعارف
• عناصر پاسخ کاپاB
• القای ژن‌های التهابی و بقا
• بازخورد منفی از طریق بازسنتز IkappaBalpha

Mechanisms

در سلول‌های غیرتحریک شده، دایمرهای NF-kappaB توسط پروتئین‌های IkappaB که سیگنال مکان‌یابی هسته‌ای آنها را می‌پوشانند، متصل می‌شوند. طیف وسیعی از محرک‌ها، از جمله سیتوکین‌های التهابی و محصولات میکروبی، کمپلکس کیناز IkappaB (IKK) را فعال می‌کنند، که IkappaB را فسفوریله کرده و آن را برای یوبی‌کوئیتیناسیون و تخریب پروتئازومی نشانه‌گذاری می‌کند. NF-kappaB آزاد شده سپس به هسته حرکت می‌کند و به عناصر کاپاB متصل می‌شود تا ژن‌های هدف را القا کند (Hayden & Ghosh, 2008). یک مسیر متعارف به IKK-beta و تخریب سریع IkappaB وابسته است، در حالی که یک مسیر غیرمتعارف یک پروتئین پیش‌ساز را پردازش می‌کند تا دایمرهای متمایز را آزاد کند (Oeckinghaus & Ghosh, 2009). این پاسخ خود محدود کننده است، تا حدی به این دلیل که NF-kappaB بازسنتز بازدارنده خود را القا می‌کند.

Clinical relevance

از آنجا که NF-kappaB بیان ژن‌های التهابی و ضد آپوپتوز را هدایت می‌کند، فعالیت پایدار در التهاب مزمن و در ارتباط بین التهاب و توسعه تومور نقش دارد (Coussens & Werb, 2002). این مدخل این ارتباطات را به عنوان دانش پیش‌زمینه ارائه می‌دهد و راهنمایی برای تشخیص یا درمان نیست.

Evidence & guidelines

این مسیر توسط مطالعات بیوشیمیایی، ژنتیکی و ساختاری گسترده‌ای که در بررسی‌های معتبر خلاصه شده‌اند، تعریف شده است؛ این یک علم مرجع است تا موضوع دستورالعمل‌های بالینی. بررسی‌های ذکر شده دیدگاه اجماعی را در مورد مکانیسم و ارتباطات بیماری آن نشان می‌دهند.

History

NF-kappaB برای اولین بار در اواسط دهه 1980 به عنوان یک فاکتور هسته‌ای که به تقویت‌کننده زنجیره سبک ایمونوگلوبولین کاپا در سلول‌های B متصل می‌شود، شناسایی شد، سپس به عنوان یک تنظیم‌کننده القایی موجود در بسیاری از انواع سلول‌ها شناخته شد. کارهای بعدی بازدارنده‌های IkappaB و کمپلکس IKK را تعریف کردند و پارادایم تخریب بازدارنده را که اکنون درک این مسیر را سازماندهی می‌کند، ایجاد کردند.

Key figures

• David Baltimore
• Sankar Ghosh
• Matthew S. Hayden
• Lisa M. Coussens

Seminal works

• hayden-2008
• oeckinghaus-2009

Frequently asked questions

چگونه NF-kappaB بلافاصله پس از یک سیگنال فعال می‌شود؟

نیازی به ساخت مجدد آن نیست؛ از قبل در سیتوپلاسم توسط یک بازدارنده نگه داشته شده است، بنابراین تخریب آن بازدارنده، NF-kappaB از پیش موجود را آزاد می‌کند تا ظرف چند دقیقه عمل کند.

NF-kappaB چه نوع ژن‌هایی را فعال می‌کند؟

عمدتاً ژن‌های درگیر در التهاب، دفاع ایمنی و بقای سلول، به همین دلیل در دفاع میزبان و در صورت فعالیت مزمن، در بیماری‌های التهابی نقش محوری دارد.