تنظیم ژن و فعال‌سازی فاکتور رونویسی

بسیاری از مسیرهای انتقال سیگنال در هسته همگرا می‌شوند، جایی که ژن‌های رونویسی‌شده را تغییر می‌دهند. این بخش مسیرهای سیگنال‌دهی اصلی را پوشش می‌دهد که از طریق آن‌ها نشانه‌های خارج سلولی به فعال‌سازی، اصلاح یا آزادسازی فاکتورهای رونویسی تبدیل می‌شوند که به DNA متصل شده و بیان ژن را بازبرنامه‌ریزی می‌کنند و سرنوشت سلول، رشد، ایمنی و تمایز را شکل می‌دهند.

Definition

تنظیم ژن توسط انتقال سیگنال، مجموعه‌ای از مکانیسم‌ها است که از طریق آن‌ها یک سیگنال خارج سلولی یا داخل سلولی، فعالیت، مکان‌یابی یا فراوانی فاکتورهای رونویسی را تغییر می‌دهد و بدین ترتیب سرعت رونویسی ژن‌های هدف خاص را تغییر می‌دهد.

Scope

این بخش رونویسی تنظیم‌شده با سیگنال را به عنوان یک موضوع روش‌شناختی و مفهومی در نظر می‌گیرد که چندین مسیر کانونی را در بر می‌گیرد: JAK-STAT، NF-kappaB، Wnt/بتا-کاتنین، Notch و TGF-بتا/SMAD. هر یک از این مسیرها را به عنوان مسیری از یک رویداد حسگری غشایی یا سیتوپلاسمی تا یک خروجی رونویسی هسته‌ای چارچوب‌بندی می‌کند و به مدخل‌های موضوعی اختصاصی برای جزئیات مکانیکی اشاره دارد. این بخش دستورالعمل‌های بالینی یا درمانی ارائه نمی‌دهد.

Sub-topics

• مسیر پیام‌رسانی NF-kappaB
• پیام‌رسانی ناچ (Notch Signaling)
• انتقال سیگنال و رونویسی STAT
• پیام‌رسانی فاکتور رشد تغییردهنده بتا
• پیام‌رسانی Wnt و بتا-کاتنین

Core questions

• چگونه یک سیگنال در سطح سلول به یک فاکتور رونویسی می‌رسد و آن را تغییر می‌دهد؟
• چه چیزی کنترل می‌کند که یک فاکتور رونویسی نهفته غیرفعال نگه داشته شود یا به هسته آزاد شود؟
• چگونه مسیرهای متمایز به خروجی‌های رونویسی ژن-خاص و وابسته به بافت دست می‌یابند؟
• مدت و شدت یک پاسخ رونویسی چگونه تنظیم و خاتمه می‌یابد؟

Key concepts

• فاکتورهای رونویسی سیتوپلاسمی نهفته
• جابجایی هسته‌ای القاشده با سیگنال
• جداسازی مهارکننده و پروتئولیز تنظیم‌شده
• عناصر پاسخ‌دهنده متصل‌شونده به DNA
• فعال‌کننده‌های مشترک و سرکوب‌کننده‌های مشترک
• تداخل مسیر و یکپارچه‌سازی سیگنال
• انتخاب ژن هدف وابسته به بافت

Mechanisms

رونویسی تنظیم‌شده با سیگنال از تعداد کمی از استراتژی‌های تکراری استفاده می‌کند. در مسیر JAK-STAT، کینازهای مرتبط با گیرنده، پروتئین‌های STAT نهفته را فسفریله می‌کنند که دیمریزه شده و وارد هسته می‌شوند (Darnell و همکاران، 1994). در سیگنال‌دهی NF-kappaB، یک مهارکننده (IkappaB) تخریب می‌شود تا فاکتور برای جابجایی و اتصال به DNA آزاد شود (Hayden و Ghosh، 2008). سیگنال‌دهی Wnt با تثبیت بتا-کاتنین عمل می‌کند، که سپس با پروتئین‌های متصل‌شونده به DNA TCF/LEF همکاری می‌کند (Clevers و Nusse، 2012). Notch از پروتئولیز تنظیم‌شده برای آزادسازی یک دامنه داخل سلولی استفاده می‌کند که خود در هسته عمل می‌کند، و TGF-بتا فسفریلاسیون پروتئین‌های SMAD را که به هسته منتقل می‌شوند، از طریق گیرنده هدایت می‌کند (Massague، 2012). در سراسر این سیستم‌ها، تیروزین کینازهای گیرنده‌ای و سایر گیرنده‌ها مرحله حسگری بالادستی را فراهم می‌کنند که محیط خارج سلولی را به این رویدادهای هسته‌ای متصل می‌کند (Lemmon و Schlessinger، 2010).

Clinical relevance

اختلال در تنظیم این مسیرها یک موضوع تکراری در سرطان، بیماری‌های التهابی و اختلالات رشدی است، به همین دلیل آن‌ها دانش مرجع مرکزی در پزشکی مولکولی هستند. این مدخل مکانیسم‌هایی را توصیف می‌کند که از طریق آن‌ها سیگنال‌ها بیان ژن را کنترل می‌کنند؛ این یک پیش‌زمینه آموزشی است و مبنایی برای تشخیص یا درمان هیچ فردی نیست.

Evidence & guidelines

مسیرهای خلاصه‌شده در اینجا از طریق دهه‌ها آزمایش‌های مولکولی و ژنتیکی تثبیت شده‌اند و در سنتزهای مروری اصلی توصیف شده‌اند تا در دستورالعمل‌های بالینی. مدخل‌های موضوعی به ادبیات اولیه و مروری اصلی برای هر مسیر اشاره می‌کنند.

History

ایده بازبرنامه‌ریزی رونویسی توسط سیگنال‌ها در اواخر قرن بیستم به سرعت توسعه یافت، زیرا سیستم‌های JAK-STAT و NF-kappaB به صورت بیوشیمیایی تشریح شدند و مسیرهای رشدی Wnt، Notch و TGF-بتا به عوامل اجرایی هسته‌ای مشخص متصل شدند. این اکتشافات مشاهدات ایمونولوژی، زیست‌شناسی تکوینی و زیست‌شناسی سرطان را تحت یک چارچوب مشترک سیگنال به رونویسی متحد کرد.

Key figures

• James E. Darnell
• George R. Stark
• Sankar Ghosh
• Hans Clevers
• Joan Massague

Seminal works

• darnell-1994
• hayden-2008
• clevers-2012
• massague-2012

Frequently asked questions

فعال‌سازی یک فاکتور رونویسی توسط سیگنال به چه معناست؟

به این معنی است که یک رویداد سیگنال‌دهی فاکتور رونویسی را تغییر می‌دهد تا بتواند به DNA متصل شود و ژن‌های هدف را روشن یا خاموش کند، معمولاً با فسفریله کردن آن، انتقال آن به هسته، آزاد کردن آن از یک مهارکننده یا تثبیت آن.

چرا چندین مسیر مختلف در اینجا با هم گروه‌بندی شده‌اند؟

اگرچه JAK-STAT، NF-kappaB، Wnt، Notch و TGF-بتا از نظر مکانیکی متفاوت هستند، اما هدف نهایی یکسانی دارند: تبدیل یک سیگنال به یک تغییر خاص در رونویسی ژن، بنابراین آن‌ها به عنوان مسیرهایی برای بیان ژن تنظیم‌شده با سیگنال با هم سازماندهی شده‌اند.