سیگنال‌دهی استرس اکسیداتیو

سیگنال‌دهی استرس اکسیداتیو نحوه درک و پاسخ سلول‌ها به گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) را توصیف می‌کند. در سطوح پایین و کنترل‌شده، ROS به عنوان پیام‌رسان‌های سیگنالی عمل می‌کنند که به طور برگشت‌پذیر سیستئین‌های پروتئینی خاص را اکسید می‌کنند؛ هنگامی که تولید ROS از دفاع آنتی‌اکسیدانی پیشی می‌گیرد، استرس اکسیداتیو حاصل به لیپیدها، پروتئین‌ها و DNA آسیب می‌رساند و برنامه‌های رونویسی محافظتی، به ویژه پاسخ آنتی‌اکسیدانی KEAP1-Nrf2 را فعال می‌کند.

Definition

سیگنال‌دهی استرس اکسیداتیو، انتقال سیگنال مبتنی بر ردوکس است که در آن گونه‌های فعال اکسیژن به طور برگشت‌پذیر سیستئین‌های حسگر را برای انتقال سیگنال‌ها اکسید می‌کنند، و در آن عدم تعادل به نفع اکسیدان‌ها بر آنتی‌اکسیدان‌ها، برنامه‌های محافظتی — عمدتاً مسیر KEAP1-Nrf2 — را برای بازگرداندن هموستاز ردوکس فعال می‌کند یا، در صورت غلبه، به آسیب ماکرومولکولی کمک می‌کند.

Scope

این مدخل به نقش دوگانه ROS به عنوان مولکول‌های سیگنالی و عوامل آسیب‌رسان، شیمی سیستئین حساس به ردوکس که زیربنای سیگنال‌دهی ردوکس است، و پاسخ آنتی‌اکسیدانی KEAP1-Nrf2 که در برابر استرس اکسیداتیو دفاع می‌کند، می‌پردازد. این یک مرجع مکانیکی در سیگنال‌دهی پاسخ به استرس سلولی است و راهنمایی بالینی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه گونه‌های فعال اکسیژن می‌توانند به عنوان سیگنال‌های خاص عمل کنند و نه فقط به عنوان آسیب‌های بی‌رویه؟
• چه چیزی سیگنال‌دهی ردوکس فیزیولوژیکی را از استرس اکسیداتیو پاتولوژیک متمایز می‌کند؟
• سیستم KEAP1-Nrf2 چگونه اکسیدان‌ها را حس می‌کند و یک پاسخ رونویسی آنتی‌اکسیدانی را ایجاد می‌کند؟

Key concepts

• گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)
• هموستاز ردوکس و دفاع آنتی‌اکسیدانی
• اکسیداسیون برگشت‌پذیر سیستئین
• مسیر KEAP1-Nrf2-ARE
• هیدروژن پراکسید به عنوان مولکول سیگنالی
• ROS میتوکندریایی
• آسیب اکسیداتیو به ماکرومولکول‌ها

Key theories

سیگنال‌دهی ردوکس از طریق اکسیداسیون برگشت‌پذیر سیستئین

این دیدگاه که هیدروژن پراکسید و اکسیدان‌های مرتبط، سیگنال‌های خاصی را با اکسید کردن برگشت‌پذیر باقی‌مانده‌های سیستئین واکنش‌پذیر در پروتئین‌های هدف، و تغییر فعالیت آن‌ها، منتقل می‌کنند، به طوری که ROS به عنوان پیام‌رسان‌های ثانویه در یک محدوده فیزیولوژیکی کنترل‌شده عمل می‌کنند.

پاسخ آنتی‌اکسیدانی KEAP1-Nrf2

مدلی که در آن اصلاح اکسیدان یا الکتروفیل سیستئین‌های حسگر روی KEAP1، فاکتور رونویسی Nrf2 را از تخریب آزاد می‌کند و به آن اجازه می‌دهد تا ژن‌های آنتی‌اکسیدانی و سم‌زدایی محافظ سلولی را فعال کند.

Mechanisms

گونه‌های فعال اکسیژن، که عمدتاً توسط تنفس میتوکندریایی و NADPH اکسیدازها تولید می‌شوند، می‌توانند با تیول‌های سیستئین با pKa پایین در پروتئین‌های هدف واکنش داده و به طور برگشت‌پذیر اسیدهای سولفنیک و دی‌سولفیدها را تشکیل دهند که فعالیت پروتئین را تغییر می‌دهند؛ این اساس شیمیایی سیگنال‌دهی ردوکس است. حسگر محافظ اصلی KEAP1 است، یک آداپتور برای یک یوبی‌کویتین لیگاز E3 که به طور معمول فاکتور رونویسی Nrf2 را برای تخریب هدف قرار می‌دهد. اصلاح اکسیدان یا الکتروفیل سیستئین‌های حسگر KEAP1 این تخریب را مختل می‌کند، بنابراین Nrf2 تجمع می‌یابد، وارد هسته می‌شود و ژن‌های عنصر پاسخ آنتی‌اکسیدانی را که آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانی و پروتئین‌های سم‌زدایی را کد می‌کنند، فعال می‌کند. هنگامی که ROS از ظرفیت بافری این سیستم‌ها فراتر می‌رود، آسیب اکسیداتیو در لیپیدها، پروتئین‌ها و DNA تجمع می‌یابد.

Clinical relevance

استرس اکسیداتیو در پیری، نورودژنراسیون، بیماری‌های قلبی عروقی و متابولیک، و سرطان نقش دارد، جایی که اختلال عملکرد میتوکندریایی یا التهاب مزمن ROS را افزایش می‌دهد و پاسخ آنتی‌اکسیدانی فعال می‌شود. این مدخل مکانیسم سیگنال‌دهی را برای روشن شدن این زیست‌شناسی توضیح می‌دهد؛ این مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست و مکمل‌های آنتی‌اکسیدانی را تأیید نمی‌کند.

History

مفهوم استرس اکسیداتیو به عنوان عدم تعادل بین اکسیدان‌ها و آنتی‌اکسیدان‌ها در دهه ۱۹۸۰ مطرح شد. کارهای بعدی نشان داد که گونه‌های فعال اکسیژن نه تنها محصولات جانبی آسیب‌رسان هستند، بلکه مولکول‌های سیگنالی فیزیولوژیکی نیز هستند که از طریق اکسیداسیون برگشت‌پذیر سیستئین عمل می‌کنند، و کشف سیستم KEAP1-Nrf2 دفاع القایی مرکزی را در برابر استرس اکسیداتیو و الکتروفیلی فراهم کرد.

Key figures

• Helmut Sies
• Navdeep S. Chandel
• Masayuki Yamamoto
• John D. Hayes

Seminal works

• schieber-2014
• tebay-2015

Frequently asked questions

آیا گونه‌های فعال اکسیژن همیشه مضر هستند؟

خیر. در سطوح پایین و تنظیم‌شده، ROS مانند هیدروژن پراکسید با اکسید کردن برگشت‌پذیر سیستئین‌های پروتئینی خاص به عنوان مولکول‌های سیگنالی عمل می‌کنند؛ آسیب عمدتاً زمانی ایجاد می‌شود که تولید ROS بر دفاع آنتی‌اکسیدانی غلبه کند.

سلول‌ها چگونه در برابر استرس اکسیداتیو دفاع می‌کنند؟

یک دفاع القایی اصلی، مسیر KEAP1-Nrf2 است: اکسیدان‌ها KEAP1 را تغییر می‌دهند و فاکتور رونویسی Nrf2 را آزاد می‌کنند تا ژن‌های کدکننده آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانی و سم‌زدایی را روشن کند.