مسیر تخریب پروتئازوم و یوبیکویتین

سیستم یوبیکویتین-پروتئازوم مسیر اصلی سلول برای تخریب تنظیم‌شده پروتئین‌های منفرد است. سوبستراها با اتصال کووالانسی پروتئین کوچک یوبیکویتین نشانه‌گذاری می‌شوند و سپس توسط پروتئازوم، یک پروتئاز بزرگ وابسته به ATP، شناسایی و به تدریج تخریب می‌شوند که این امر امکان کنترل دقیق سطوح پروتئین و حذف پروتئین‌های آسیب‌دیده را فراهم می‌آورد.

Definition

سیستم یوبیکویتین-پروتئازوم مسیری است که در آن پروتئین‌ها توسط آبشاری از آنزیم‌های E1، E2 و E3 با زنجیره‌های یوبیکویتین نشانه‌گذاری می‌شوند و سپس توسط پروتئازوم 26S به روشی وابسته به ATP باز می‌شوند و به پپتیدهای کوتاه تخریب می‌گردند.

Scope

این مدخل آبشار کونژوگاسیون یوبیکویتین، کد یوبیکویتین که سرنوشت‌های مختلفی را مشخص می‌کند، ساختار و عملکرد پروتئازوم، و نقش این سیستم در کنترل کیفیت و تنظیم را پوشش می‌دهد. این یک مرور کلی مرجع از بیوشیمی تخریب است و راهنمایی بالینی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• پروتئین‌ها چگونه برای تخریب پروتئازومی انتخاب و نشانه‌گذاری می‌شوند؟
• پیوندهای مختلف زنجیره یوبیکویتین چگونه نتایج متفاوتی را مشخص می‌کنند؟
• پروتئازوم چگونه سوبستراهای خود را شناسایی، باز کرده و تخریب می‌کند؟
• این سیستم چه نقش‌هایی در کنترل کیفیت و تنظیم سلولی ایفا می‌کند؟

Key concepts

• یوبیکویتین
• آبشار فعال‌کننده E1، کونژوگه‌کننده E2، لیگاز E3
• زنجیره‌های پلی‌یوبیکویتین و ویژگی پیوند
• سیگنال تخریب با پیوند K48
• پروتئازوم 26S (هسته 20S و ذره تنظیمی 19S)
• آنزیم‌های دی‌یوبیکویتین‌کننده
• باز شدن وابسته به ATP و پروتئولیز تدریجی

Key theories

آبشار کونژوگاسیون یوبیکویتین

یوبیکویتین توسط آنزیم E1 فعال می‌شود، به آنزیم کونژوگه‌کننده E2 منتقل می‌گردد و توسط لیگازهای E3 که ویژگی را فراهم می‌کنند، به لیزین‌های سوبسترا متصل می‌شود و زنجیره‌هایی را می‌سازد که پروتئین‌ها را برای سرنوشت‌های مشخص نشانه‌گذاری می‌کنند.

کد یوبیکویتین

توپولوژی و نوع پیوند تغییرات یوبیکویتین یک کد را تشکیل می‌دهند؛ به عنوان مثال، زنجیره‌های با پیوند لیزین-48 معمولاً پروتئین‌ها را به پروتئازوم هدف قرار می‌دهند، در حالی که سایر پیوندها پیام‌های غیرتخریبی را منتقل می‌کنند.

Mechanisms

یوبیکویتین ابتدا در یک واکنش وابسته به ATP توسط آنزیم E1 فعال می‌شود، سپس به آنزیم کونژوگاسیون E2 منتقل می‌گردد. لیگازهای E3، که صدها نوع از آن‌ها وجود دارد، سوبستراهای خاص را شناسایی کرده و انتقال یوبیکویتین را به باقی‌مانده‌های لیزین سوبسترا کاتالیز می‌کنند و زنجیره‌ها را می‌سازند. پیوند زنجیره نتیجه را کدگذاری می‌کند: پلی‌یوبیکویتین با پیوند لیزین-48 یک سیگنال کانونی برای تخریب پروتئازومی است. پروتئازوم 26S شامل یک ذره هسته 20S بشکه‌ای شکل است که فضای داخلی آن حاوی جایگاه‌های فعال پروتئولیتیک است و توسط ذرات تنظیمی 19S که به سوبستراهای یوبیکویتین‌دار متصل می‌شوند، یوبیکویتین را از طریق آنزیم‌های دی‌یوبیکویتین‌کننده حذف می‌کنند و از فعالیت ATPase برای باز کردن و انتقال سوبسترا به هسته برای شکافتن به پپتیدهای کوتاه استفاده می‌کنند، پوشیده شده است. آنزیم‌های دی‌یوبیکویتین‌کننده در جاهای دیگر یوبیکویتیناسیون را ویرایش یا معکوس می‌کنند و لایه دیگری از کنترل را اضافه می‌کنند.

Clinical relevance

سیستم یوبیکویتین-پروتئازوم پروتئین‌های چرخه سلولی، فاکتورهای رونویسی و سوبستراهای کنترل کیفیت را تنظیم می‌کند و اجزای پروتئازوم و مسیر یوبیکویتین به عنوان اهداف دارویی در انکولوژی و سایر زمینه‌ها مورد مطالعه قرار می‌گیرند. این مدخل بیوشیمی را به عنوان پیش‌زمینه توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی نیست.

Evidence & guidelines

درک خلاصه‌شده در اینجا بر اساس مطالعات بیوشیمیایی و ساختاری کونژوگاسیون یوبیکویتین و پروتئازوم بنا شده است که در سال 2004 با جایزه نوبل شیمی به آرون سیچانوور، آورام هرشکو و ایروین رز به رسمیت شناخته شد؛ این اطلاعات از دستورالعمل‌های بالینی استخراج نشده است.

History

کشف در اواخر دهه 1970 و 1980 مبنی بر اینکه یک سیستم وابسته به ATP از نشانه‌گذاری کووالانسی یوبیکویتین برای علامت‌گذاری پروتئین‌ها برای تخریب استفاده می‌کند، دیدگاه قبلی را که پروتئولیز درون‌سلولی صرفاً لیزوزومی بود، دگرگون کرد. کارهای بعدی آبشار E1-E2-E3، ساختار هسته 20S و پروتئازوم 26S، و تنوع پیوندهای یوبیکویتین را تعریف کردند و این مسیر را به عنوان یک تنظیم‌کننده مرکزی پروتئوم تثبیت کردند.

Debates

ویژگی سوبسترا چگونه در سراسر سیستم توزیع می‌شود؟

اینکه آیا انتخاب‌پذیری توسط لیگازهای E3، توسط سیگنال‌های پیوند زنجیره، یا توسط گیرنده‌های مرتبط با پروتئازوم و فاکتورهای شاتل غالب است، یک سوال فعال است، با توجه به تعداد زیاد E3ها و ماهیت ترکیبی کد یوبیکویتین.

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Alexander Varshavsky
• Daniel Finley

Seminal works

• hershko1998
• finley2009
• komander2012

Frequently asked questions

یوبیکویتین با یک پروتئین چه می‌کند؟

یوبیکویتین یک پروتئین کوچک است که به صورت کووالانسی به پروتئین‌های دیگر به عنوان یک سیگنال متصل می‌شود. زنجیره‌هایی با یک پیوند خاص (معمولاً لیزین-48) یک پروتئین را برای شناسایی و تخریب توسط پروتئازوم نشانه‌گذاری می‌کنند؛ سایر پیوندها پیام‌های غیرتخریبی را منتقل می‌کنند.

پروتئازوم چه تفاوتی با اتوفاژی دارد؟

پروتئازوم پروتئین‌های منفرد و عمدتاً محلول نشانه‌گذاری شده با یوبیکویتین را تخریب می‌کند، در حالی که اتوفاژی سیتوپلاسم حجیم، توده‌ها و اندامک‌ها را به لیزوزوم می‌رساند. این دو سیستم بازوهای مکمل چرخه پروتئین هستند.