پیام‌رسانی فاکتور رشد تغییردهنده بتا

مسیر فاکتور رشد تغییردهنده بتا (TGF-beta) یک لیگاند خارج سلولی را از طریق پروتئین‌های SMAD به یک پاسخ رونویسی هسته‌ای تبدیل می‌کند. اتصال لیگاند یک جفت کیناز سرین/ترئونین گیرنده‌ای را فعال می‌کند که SMADهای تنظیم‌شده توسط گیرنده را فسفریله می‌کنند؛ اینها با یک SMAD مشترک شریک می‌شوند، وارد هسته می‌شوند و ژن‌هایی را تنظیم می‌کنند که کنترل‌کننده توقف رشد، تمایز و تولید ماتریکس خارج سلولی هستند.

Definition

پیام‌رسانی TGF-beta مسیری است که در آن لیگاندهای خانواده TGF-beta کینازهای سرین/ترئونین گیرنده نوع II و نوع I را مونتاژ می‌کنند؛ گیرنده نوع I فعال‌شده، SMADهای تنظیم‌شده توسط گیرنده را فسفریله می‌کند، که با واسطه مشترک SMAD4 کمپلکس تشکیل می‌دهند، به هسته منتقل می‌شوند و رونویسی ژن‌های هدف را با همکاری سایر عوامل تنظیم می‌کنند.

Scope

این مدخل ماژول لیگاند-گیرنده TGF-beta، چرخه فعال‌سازی و انتقال هسته‌ای SMAD، برنامه‌های ژنی وابسته به بافت که این مسیر کنترل می‌کند، و نقش‌های دوگانه آن در بیماری را پوشش می‌دهد. این یک ماده مرجع در مورد مکانیسم است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• چگونه یک گیرنده کیناز سرین/ترئونین سیگنال را به هسته منتقل می‌کند؟
• نقش پروتئین‌های SMAD در انتقال سیگنال چیست؟
• چگونه یک مسیر مشابه نتایج متضادی را در بافت‌های مختلف ایجاد می‌کند؟
• چرا TGF-beta می‌تواند هم به عنوان سرکوب‌کننده تومور و هم به عنوان تقویت‌کننده تومور عمل کند؟

Key concepts

• لیگاندهای ابرخانواده TGF-beta
• کینازهای سرین/ترئونین گیرنده نوع I و نوع II
• SMADهای تنظیم‌شده توسط گیرنده (R-SMADs)
• واسطه مشترک SMAD4
• انتقال هسته‌ای SMAD و کوفاکتورها
• خروجی رونویسی وابسته به بافت
• مهار رشد و تنظیم ماتریکس خارج سلولی

Mechanisms

یک لیگاند TGF-beta کینازهای سرین/ترئونین گیرنده نوع II و نوع I را به هم متصل می‌کند؛ گیرنده نوع II که به طور ذاتی فعال است، گیرنده نوع I را فسفریله و فعال می‌کند، که به نوبه خود SMADهای تنظیم‌شده توسط گیرنده را فسفریله می‌کند. این R-SMADها با واسطه مشترک SMAD4 مرتبط می‌شوند، در هسته تجمع می‌یابند و همراه با سایر عوامل رونویسی و کوفاکتورها به DNA متصل می‌شوند تا ژن‌های هدف را تنظیم کنند (Shi & Massague, 2003). برنامه ژنی واقعی به شدت وابسته به بافت است و توسط عوامل همکار و وضعیت کروماتین موجود در یک سلول خاص شکل می‌گیرد، به همین دلیل TGF-beta می‌تواند در یک محیط باعث توقف رشد و در محیطی دیگر پاسخ‌های بسیار متفاوتی را ایجاد کند (Massague, 2012). این مسیر در سطوح مختلفی تنظیم می‌شود، از جمله SMADهای مهاری که بازخورد منفی ارائه می‌دهند.

Clinical relevance

پیام‌رسانی TGF-beta نقش دوگانه شناخته‌شده‌ای در سرطان دارد، که رشد اولیه تومور را مهار می‌کند اما بعداً تهاجم و فرار از سیستم ایمنی را ترویج می‌دهد، و یک عامل اصلی فیبروز بافت است (Massague, 2012). این مدخل این ارتباطات را به عنوان پیش‌زمینه مرجع ارائه می‌دهد و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی نیست.

Evidence & guidelines

این مسیر از طریق مطالعات بیوشیمیایی، ساختاری و ژنتیکی که در بررسی‌های اصلی سنتز شده‌اند، تثبیت شده است و یک علم مرجع است تا موضوع دستورالعمل‌های بالینی. بررسی‌های ذکر شده مکانیسم اجماعی و ارتباط آن با بیماری را نشان می‌دهند.

History

TGF-beta به دلیل شناسایی اولیه آن به عنوان عاملی که قادر به تغییر شکل سلول‌های خاصی در کشت است، نامگذاری شد، اما گیرنده‌های آن بعداً به عنوان کینازهای سرین/ترئونین، یک کلاس غیرمعمول برای گیرنده‌های پیام‌رسان، یافت شدند. کشف پروتئین‌های SMAD در دهه 1990 نشان داد که چگونه گیرنده‌ها به هسته متصل می‌شوند و چارچوب گیرنده-به-SMAD-به-رونویسی را که امروزه استفاده می‌شود، ایجاد کرد.

Key figures

• Joan Massague
• Yigong Shi
• Rik Derynck

Seminal works

• shi-2003
• massague-2012

Frequently asked questions

پروتئین‌های SMAD چه هستند؟

SMADها پیام‌رسان‌های درون سلولی مسیر TGF-beta هستند: SMADهای تنظیم‌شده توسط گیرنده در گیرنده فعال‌شده فسفریله می‌شوند، سپس با SMAD4 شریک می‌شوند و برای تنظیم رونویسی به هسته حرکت می‌کنند.

چرا TGF-beta دارای اثرات متضاد در سرطان توصیف می‌شود؟

خروجی آن به بافت سلولی بستگی دارد؛ در مراحل اولیه تمایل به مهار رشد سلولی دارد، در حالی که در تومورهای پیشرفته می‌تواند تهاجم و فرار از سیستم ایمنی را ترویج دهد، بنابراین یک سیگنال مشابه نتایج متضادی را به همراه دارد.