انتقال سیگنال و رونویسی STAT

پروتئین‌های STAT (مبدل سیگنال و فعال‌کننده رونویسی) فاکتورهای رونویسی سیتوپلاسمی نهفته‌ای هستند که سیگنال‌ها را مستقیماً از گیرنده‌های سیتوکین و فاکتور رشد سطح سلول به هسته منتقل می‌کنند. پس از فسفریلاسیون توسط کینازهای جانوس (JAKs) مرتبط با گیرنده، STATها دایمر می‌شوند، وارد هسته می‌شوند و ژن‌های هدف را فعال می‌کنند، که مسیر JAK-STAT را به یکی از مستقیم‌ترین مسیرهای سیگنال به رونویسی در زیست‌شناسی سلولی تبدیل می‌کند.

Definition

سیگنال‌دهی STAT مسیری است که در آن اتصال لیگاند به گیرنده سیتوکین یا فاکتور رشد، کینازهای تیروزین JAK مرتبط با گیرنده را فعال می‌کند، که پروتئین‌های STAT را فسفریله می‌کنند؛ STATهای فسفریله شده دایمر می‌شوند، به هسته منتقل می‌شوند و به عناصر DNA خاص متصل می‌شوند تا رونویسی را تنظیم کنند.

Scope

این مدخل معماری مسیر JAK-STAT، چرخه فعال‌سازی پروتئین‌های STAT، برنامه‌های ژنی که آن‌ها در ایمنی و رشد کنترل می‌کنند، و نحوه تنظیم و اختلال این سیستم در بیماری را پوشش می‌دهد. این یک ماده مرجع مکانیسمی است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• چگونه گیرنده‌های فاقد فعالیت کینازی ذاتی، سیگنال را به هسته منتقل می‌کنند؟
• چه چیزی ویژگی را در میان اعضای مختلف خانواده STAT ایجاد می‌کند؟
• چگونه فعالیت STAT پس از یک پاسخ خاموش می‌شود؟
• چرا فعال‌سازی پایدار STAT با سرطان و التهاب مرتبط است؟

Key concepts

• فاکتور رونویسی سیتوپلاسمی نهفته
• کینازهای جانوس (JAKs)
• فسفریلاسیون تیروزین و دایمر شدن دامنه SH2
• انتقال هسته‌ای و اتصال به DNA
• سیگنال‌دهی اینترفرون و سیتوکین
• تنظیم منفی توسط SOCS و فسفاتازها
• فعال‌سازی ساختاری STAT3 در سرطان

Mechanisms

یک سیتوکین یا فاکتور رشد به گیرنده خود متصل می‌شود، زنجیره‌های گیرنده را به هم نزدیک می‌کند و JAKهای متصل به دم‌های سیتوپلاسمی آن‌ها را فعال می‌کند. JAKها باقی‌مانده‌های تیروزین را روی گیرنده و روی پروتئین‌های STAT جذب شده فسفریله می‌کنند. STATهای فسفریله شده از دامنه‌های SH2 خود برای دایمر شدن، انتقال به هسته و اتصال به عناصر پاسخ‌دهنده توالی-خاص برای هدایت رونویسی ژن‌های هدف استفاده می‌کنند (Darnell et al., 1994). این مسیر زیربنای پاسخ سلولی به اینترفرون‌ها و بسیاری از سیتوکین‌های دیگر است (Stark et al., 1998). سیگنال توسط فسفاتازها و پروتئین‌های SOCS که به عنوان مهارکننده‌های بازخوردی القا می‌شوند، خاتمه می‌یابد. از آنجا که منطق مشابه فعال‌سازی کیناز مرتبط با گیرنده زیربنای سیگنال‌دهی گسترده‌تر فاکتور رشد است، JAK-STAT اغلب در کنار مسیرهای کیناز تیروزین گیرنده مورد بحث قرار می‌گیرد (Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

فعال‌سازی نابهنجار و پایدار پروتئین‌های STAT، به ویژه STAT3، در بسیاری از سرطان‌ها مشاهده می‌شود و التهاب را به زیست‌شناسی تومور مرتبط می‌کند (Yu et al., 2009)، و نقص‌های ارثی در اجزای JAK-STAT باعث نقص ایمنی می‌شوند. این مدخل این ارتباطات را به عنوان دانش مرجع خلاصه می‌کند؛ توصیه‌های تشخیصی یا درمانی ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

درک سیگنال‌دهی STAT بر مطالعات بیوشیمیایی و ژنتیکی که در بررسی‌های اصلی سنتز شده‌اند، استوار است؛ این مسیر یک علم مرجع است تا موضوع دستورالعمل‌های بالینی. بررسی‌های ذکر شده مکانیسم اجماعی و ارتباطات آن با بیماری را خلاصه می‌کنند.

History

مسیر JAK-STAT در اوایل دهه 1990 از طریق مطالعاتی در مورد چگونگی القای ژن‌ها توسط اینترفرون‌ها کشف شد، کاری که پروتئین‌های STAT را به عنوان اثرگذاران مستقیم هسته‌ای و JAKها را به عنوان کینازهای فعال‌کننده شناسایی کرد. این چارچوب، که توسط دارنل، استارک، کر و همکاران تثبیت شد، به سرعت از اینترفرون‌ها به طیف وسیعی از سیتوکین‌ها و فاکتورهای رشد تعمیم یافت.

Key figures

• James E. Darnell
• George R. Stark
• Ian M. Kerr
• Robert D. Schreiber

Seminal works

• darnell-1994
• stark-1998
• yu-2009

Frequently asked questions

STAT مخفف چیست؟

STAT مخفف signal transducer and activator of transcription است، که نشان می‌دهد همان پروتئین هم سیگنال را از گیرنده منتقل می‌کند و هم به عنوان یک فاکتور رونویسی در هسته عمل می‌کند.

مسیر JAK-STAT چه تفاوتی با مسیرهایی دارد که مراحل میانی زیادی دارند؟

این مسیر به طور غیرمعمولی مستقیم است: خود فاکتور رونویسی در گیرنده فسفریله می‌شود و سپس مستقیماً به هسته حرکت می‌کند، بدون یک آبشار طولانی از پیام‌رسان‌های جداگانه در این بین.