ژنتیک و وراثت میتوکندریایی
ژنتیک میتوکندریایی به مطالعه ژنوم کوچک و حلقوی موجود در میتوکندری (mtDNA) و قوانین متمایزی که بر اساس آن منتقل و بیان میشود، میپردازد. برخلاف ژنوم هستهای، mtDNA در هر سلول در نسخههای متعدد وجود دارد، تقریباً به طور انحصاری از طریق خط مادری به ارث میرسد و از تفکیک مندلی پیروی نمیکند، که منجر به الگوهای وراثتی و مکانیسمهای بیماری میشود که خارج از قوانین کلاسیک مندلی قرار میگیرند.
Definition
ژنتیک میتوکندریایی به ساختار، انتقال، تنوع و نگهداری ژنوم میتوکندریایی میپردازد، یک DNA خارج کروموزومی چند نسخهای که از طریق مادر به ارث میرسد و جمعیت آن در داخل و بین سلولها، فنوتیپ میتوکندریایی و خطر بیماری را تعیین میکند.
Scope
این بخش خواننده را با ژنوم میتوکندریایی انسان و زیستشناسی آن آشنا میکند: ساختار و سازماندهی mtDNA، نحوه انتقال آن از مادر به فرزند، چرایی حمل مخلوطی از مولکولهای طبیعی و جهشیافته توسط یک سلول (هتروپلاسمی)، انواع واریانتهای بیماریزا که mtDNA انباشته میکند، و نحوه تکثیر و گردش ژنوم. این بخش وراثت میتوکندریایی را در کنار وراثت مندلی به عنوان یک سیستم انتقال متضاد و غیرمندلی قرار میدهد. پوشش دقیق هر موضوع در مباحث فرعی ارائه شده است.
Sub-topics
Core questions
- ژنوم میتوکندریایی چگونه سازماندهی شده است و چه تفاوتی با ژنوم هستهای دارد؟
- چرا mtDNA به جای پیروی از قوانین مندلی، به طور مادری به ارث میرسد؟
- چگونه یک سلول مخلوطی از mtDNA نوع وحشی و جهشیافته را حمل میکند و چه چیزی نسبت آن را تعیین میکند؟
- چه انواع جهشهایی mtDNA را تحت تأثیر قرار میدهند و چگونه باعث بیماری میشوند؟
- mtDNA چگونه مستقل از چرخه سلولی هستهای تکثیر و تخریب میشود؟
Key concepts
- DNA میتوکندریایی (mtDNA) به عنوان یک ژنوم چند نسخهای
- وراثت مادری (تک والدی)
- هتروپلاسمی و هموپلاسمی
- اثر آستانه برای نقص بیوشیمیایی
- گلوگاه ژنتیکی میتوکندریایی
- تکثیر آرام (میتوزی) مستقل از چرخه سلولی
- هاپلوگروههای میتوکندریایی
Mechanisms
ژنوم میتوکندریایی انسان یک DNA حلقوی فشرده با حدود 16.6 کیلوباز است که 13 زیرواحد زنجیره تنفسی، 22 tRNA و 2 rRNA را کد میکند و در سال 1981 توسط اندرسون و همکارانش به طور کامل توالییابی شد. هر سلول حاوی صدها تا هزاران نسخه mtDNA است و این نسخهها از طریق سیتوپلاسم تخمک منتقل میشوند، بنابراین فرزندان mtDNA خود را از مادر به ارث میبرند. از آنجایی که نسخهها بدون مکانیسمهای منظم میتوز یا میوز به سلولهای دختری توزیع میشوند، یک سلول ممکن است فقط یک توالی (هموپلاسمی) یا مخلوطی از واریانتها (هتروپلاسمی) را حمل کند؛ معمولاً نسبت یک واریانت بیماریزا باید از یک آستانه فراتر رود تا یک فنوتیپ بیوشیمیایی و بالینی ظاهر شود. تکثیر و تخریب در طول چرخه سلولی ادامه مییابد و به فاز S محدود نمیشود، و یک گلوگاه تکاملی در طول اووژنز میتواند نسبت واریانتها را به شدت بین نسلها تغییر دهد.
Clinical relevance
ژنتیک میتوکندریایی گروهی از اختلالات مهم بالینی را توضیح میدهد که عمدتاً بافتهایی با نیاز انرژی بالا مانند عضله، مغز، قلب و عصب بینایی را تحت تأثیر قرار میدهند، و دلیل اینکه چرا چنین شرایطی میتواند از یک مادر مبتلا به همه فرزندانش منتقل شود اما در شدت بسیار متفاوت باشد را روشن میکند. درک انتقال مادری، هتروپلاسمی و اثر آستانه به پزشکان و خانوادهها کمک میکند تا عود و تغییرپذیری را تفسیر کنند. این مدخل یک پیشزمینه آموزشی در مورد مکانیسمهای وراثت است و مبنایی برای تشخیص فردی، مشاوره یا تصمیمات درمانی نیست.
Epidemiology
واریانتهای بیماریزای mtDNA یک علت شناخته شده بیماری متابولیک ارثی هستند؛ مطالعات جمعیتی که در مرورها خلاصه شدهاند، تخمین میزنند که اختلالات میتوکندریایی، همراه با بیماری میتوکندریایی کدگذاری شده هستهای، حدود 1 نفر از هر 5000 نفر را تحت تأثیر قرار میدهند، که آنها را در میان شایعترین بیماریهای متابولیک ارثی قرار میدهد، اگرچه ارقام دقیق بر اساس روشهای تشخیص متفاوت است.
History
ژنتیک میتوکندریایی زمانی پدیدار شد که ژنوم میتوکندریایی انسان در سال 1981 به طور کامل توالییابی شد و سازماندهی فشرده و کد ژنتیکی کمی متفاوت آن را آشکار کرد. اثبات اینکه mtDNA انسانی به طور مادری به ارث میرسد (جایلز و همکاران، 1980) انتقال غیرمندلی آن را تثبیت کرد. در اواخر دهه 1980، کشف حذفها و جهشهای نقطهای بیماریزای mtDNA، ژنوم را مستقیماً به بیماری انسانی مرتبط کرد، و دهههای بعدی هتروپلاسمی، اثر آستانه و گلوگاه ژنتیکی را به عنوان چارچوبی که اکنون برای درک وراثت میتوکندریایی استفاده میشود، روشن ساخت.
Key figures
- Douglas C. Wallace
- Frederick Sanger
- Salvatore DiMauro
- Eric A. Schon
- Douglass M. Turnbull
Related topics
Seminal works
- anderson-1981
- giles-1980
- wallace-1999
Frequently asked questions
- وراثت میتوکندریایی چه تفاوتی با وراثت مندلی دارد؟
- وراثت مندلی از ژنهای هستهای پیروی میکند که به طور مساوی از هر دو والد میآیند و به طور قابل پیشبینی تفکیک میشوند. DNA میتوکندریایی تقریباً به طور کامل از مادر به ارث میرسد، در هر سلول در نسخههای متعدد وجود دارد و به روش مندلی تفکیک نمیشود، بنابراین انتقال آن و شدت صفات مرتبط با آن کمتر قابل پیشبینی است.
- آیا همه افراد میتوکندری را از مادر خود به ارث میبرند؟
- در انسان، mtDNA از طریق تخمک منتقل میشود، بنابراین در شرایط عادی فرزندان ژنوم میتوکندریایی خود را از مادر به ارث میبرند؛ سهم پدری معمولاً حذف میشود و هرگونه استثنا نادر است.