بیماریهای میتوکندریایی و سیتوپاتیها
بیماریهای میتوکندریایی اختلالاتی در متابولیسم انرژی سلولی هستند که ناشی از نقص در زنجیره تنفسی میتوکندریایی و فسفوریلاسیون اکسیداتیو میباشند. از آنجا که میتوکندریها هم توسط DNA هستهای و هم توسط DNA میتوکندریایی کدگذاری میشوند و تقریباً در هر بافتی وجود دارند، این اختلالات از نظر ژنتیکی ناهمگون و از نظر بالینی چندسیستمی هستند، با تمایل به بافتهای پرمصرف انرژی مانند مغز، عضله، قلب و سیستم غدد درونریز.
Definition
بیماری میتوکندریایی اختلالی است، با منشأ ژنتیکی هستهای یا میتوکندریایی، که در آن عملکرد معیوب زنجیره تنفسی و فسفوریلاسیون اکسیداتیو، تولید ATP سلولی را مختل میکند و معمولاً بیماری چندسیستمی ایجاد میکند که به طور ترجیحی بافتهای وابسته به انرژی را تحت تأثیر قرار میدهد.
Scope
این مدخل به مبنای دوگانه ژنومی عملکرد میتوکندریایی، مفهوم فسفوریلاسیون اکسیداتیو مختل شده، اصول ژنتیکی کلیدی مانند هتروپلاسمی و وراثت مادری DNA میتوکندریایی، و الگوهای بالینی چندسیستمی و سندرمهای نامگذاری شده که از آن ناشی میشوند، میپردازد. این یک مرور کلی مرجع از خانواده بیماریها است و راهنمایی مدیریتی برای هیچ سندرم خاصی ارائه نمیدهد.
Key concepts
- فسفوریلاسیون اکسیداتیو و زنجیره تنفسی
- کنترل دوگانه DNA هستهای و میتوکندریایی
- هتروپلاسمی و اثر آستانه
- وراثت مادری DNA میتوکندریایی
- درگیری چندسیستمی بافتهای پرمصرف انرژی
- اسیدوز لاکتیک به عنوان یک نشانگر بیوشیمیایی
- سندرمهای نامگذاری شده (MELAS، MERRF، سندرم لی، کرنز-سایر)
Mechanisms
میتوکندریها بیشتر ATP سلولی را از طریق فسفوریلاسیون اکسیداتیو تولید میکنند، که در آن زنجیره انتقال الکترون یک گرادیان پروتونی ایجاد میکند که ATP سنتاز از آن برای فسفوریله کردن ADP استفاده میکند. کمپلکسهای این زنجیره از زیرواحدهایی تشکیل شدهاند که هم توسط ژنوم میتوکندریایی و هم توسط ژنوم هستهای کدگذاری میشوند، بنابراین بیماری میتواند از نقص در هر یک از آنها ناشی شود. یک ویژگی متمایز بیماری DNA میتوکندریایی هتروپلاسمی است: یک سلول مخلوطی از ژنومهای میتوکندریایی طبیعی و جهشیافته را حمل میکند، و بیماری تنها زمانی ظاهر میشود که بار جهشیافته از یک آستانه بافتخاص فراتر رود، که به توضیح تظاهرات متغیر و چندسیستمی کمک میکند. DNA میتوکندریایی به صورت مادری به ارث میرسد و الگوی شجرهنامهای قابل تشخیص و متمایز از اختلالات ژن هستهای مندلی را ارائه میدهد. تولید انرژی مختل شده و اسیدوز لاکتیک ثانویه زیربنای سندرمهای بالینی هستند، همانطور که توسط دیمائورو و شون و توسط گورمن و همکاران بررسی شده است.
Clinical relevance
بیماریهای میتوکندریایی توضیح میدهند که چرا یک ضایعه بیوشیمیایی واحد - نارسایی در تولید انرژی - میتواند علائم به ظاهر نامرتبطی را در بسیاری از اندامها ایجاد کند، و چرا وراثت میتواند از الگوهای مادری یا مندلی پیروی کند. شناخت این اصول، منطق ارزیابی تشخیصی و مشاوره ژنتیکی را روشن میکند. این مدخل چشمانداز مفهومی و شواهد را خلاصه میکند و مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.
Epidemiology
بیماریهای میتوکندریایی در مجموع، از جمله شایعترین اختلالات متابولیک ارثی هستند، با بررسیهای جمعیتی که نشان میدهد اقلیت قابل توجهی از بزرگسالان حامل واریانتهای پاتوژنیک DNA میتوکندریایی هستند، اگرچه نفوذ بالینی به طور گستردهای متفاوت است. گورمن و همکاران شیوع و طیف ژنتیکی را خلاصه میکنند.
History
ارتباط بین میتوکندری و بیماریهای انسانی در دهه ۱۹۶۰ با توصیف بیمارانی که عضلاتشان میتوکندریهای غیرطبیعی و فسفوریلاسیون اکسیداتیو با جفتشدگی ضعیف نشان میداد، برقرار شد. نقشهبرداری ژنوم میتوکندریایی انسان و شناخت وراثت مادری و هتروپلاسمی در اواخر قرن بیستم، این حوزه را متحول کرد و امکان ارتباط سندرمهای نامگذاری شده مانند MELAS و MERRF را با واریانتهای خاص DNA میتوکندریایی فراهم آورد. کارهای بعدی، که توسط کراون و همکاران بررسی شده است، کاتالوگ ژنتیکی را به بسیاری از ژنهای هستهای مؤثر بر نگهداری و مونتاژ میتوکندری گسترش داد.
Key figures
- Salvatore DiMauro
- Eric Schon
- Douglass Turnbull
- Patrick Chinnery
- Anu Suomalainen
Related topics
Seminal works
- dimauro-schon-2003
- gorman-2016
- craven-2017
Frequently asked questions
- چرا بیماریهای میتوکندریایی بسیاری از اندامهای مختلف را تحت تأثیر قرار میدهند؟
- میتوکندریها انرژی تقریباً هر سلولی را تأمین میکنند، بنابراین نقص در تولید انرژی تمایل دارد به بافتهای پرمصرف انرژی - مغز، عضله، قلب و اندامهای غدد درونریز - آسیب برساند و الگوی چندسیستمی را به جای بیماری تکارگانی ایجاد کند.
- هتروپلاسمی چیست و چرا اهمیت دارد؟
- هتروپلاسمی به این معنی است که یک سلول حاوی مخلوطی از DNA میتوکندریایی طبیعی و جهشیافته است. بیماری معمولاً تنها زمانی ظاهر میشود که نسبت جهشیافته از یک آستانه بافتخاص فراتر رود، که به توضیح اینکه چرا شدت و اندامهای درگیر بین افراد بسیار متفاوت است، کمک میکند.