هتروپلاسمی

هتروپلاسمی به حضور بیش از یک توالی DNA میتوکندریایی در یک سلول، بافت یا فرد اشاره دارد که معمولاً ترکیبی از مولکول‌های طبیعی (نوع وحشی) و واریانت است. از آنجایی که هر سلول حاوی نسخه‌های زیادی از mtDNA است، یک واریانت بیماری‌زا به ندرت همه آنها را تحت تأثیر قرار می‌دهد؛ نسبتی که جهش‌یافته است، یعنی سطح هتروپلاسمی، تعیین‌کننده اصلی این است که آیا و چگونه اختلال عملکرد میتوکندریایی ظاهر می‌شود.

Definition

هتروپلاسمی به همزیستی دو یا چند ژنوتیپ متمایز DNA میتوکندریایی در یک سلول، بافت یا فرد اشاره دارد؛ کسری از مولکول‌ها که یک واریانت خاص را حمل می‌کنند، سطح هتروپلاسمی نامیده می‌شود، در مقابل هموپلاسمی که در آن همه نسخه‌ها یک توالی مشترک دارند.

Scope

این موضوع هتروپلاسمی و همتای آن، هموپلاسمی، را تعریف می‌کند، توضیح می‌دهد که چگونه نسبت‌های جهش‌یافته بین سلول‌ها و نسل‌ها از طریق تقسیم تصادفی و تنگنای ژنتیکی تغییر می‌کنند، و اثر آستانه‌ای را معرفی می‌کند که به موجب آن یک فنوتیپ تنها در صورتی ظاهر می‌شود که بار جهش‌یافته از یک حد بحرانی فراتر رود. این مبحث هتروپلاسمی را به عنوان یک مفهوم مکانیکی بررسی می‌کند؛ توصیفات بالینی سندرم‌های خاص به مباحث ژنتیک بالینی تعلق دارد.

Core questions

• هتروپلاسمی بودن یک سلول به جای هموپلاسمی به چه معناست؟
• چگونه نسبت mtDNA جهش‌یافته بین سلول‌ها، بافت‌ها و نسل‌ها تغییر می‌کند؟
• اثر آستانه چیست و چرا اهمیت دارد؟
• تنگنای ژنتیکی چگونه بر هتروپلاسمی در فرزندان تأثیر می‌گذارد؟
• چرا سطوح هتروپلاسمی می‌تواند بین بافت‌ها در یک فرد متفاوت باشد؟

Key concepts

• هتروپلاسمی در مقابل هموپلاسمی
• سطح هتروپلاسمی (کسر جهش‌یافته)
• اثر آستانه برای بیان بیوشیمیایی و بالینی
• تقسیم تصادفی mtDNA در تقسیم سلولی (تفکیک تکثیری)
• تنگنای ژنتیکی میتوکندریایی
• توزیع هتروپلاسمی خاص بافت
• انتخاب برای یا علیه واریانت‌ها در خط زایا

Mechanisms

از آنجایی که یک سلول حاوی مولکول‌های mtDNA زیادی است، یک واریانت جدید در پس‌زمینه نسخه‌های نوع وحشی ایجاد می‌شود و هتروپلاسمی را به وجود می‌آورد. هنگامی که سلول تقسیم می‌شود، نسخه‌های mtDNA کم و بیش به صورت تصادفی بین سلول‌های دختری تقسیم می‌شوند (تفکیک تکثیری)، بنابراین نسبت‌های جهش‌یافته می‌توانند در برخی از دودمان‌ها افزایش و در برخی دیگر کاهش یابند و تنوعی از بافت به بافت ایجاد کنند. یک نقص بیوشیمیایی و هر فنوتیپ حاصل از آن، معمولاً تنها زمانی ظاهر می‌شود که کسر جهش‌یافته از یک آستانه فراتر رود، که اغلب برای بسیاری از جهش‌های نقطه‌ای و حذف‌های بیماری‌زا نسبت بالایی است، به طوری که ژنوم‌های نوع وحشی باقی‌مانده می‌توانند در زیر آن سطح جبران کنند (Wallace, 1999). بین نسل‌ها، یک تنگنای تکوینی در طول اووژنز، که در آن تنها زیرمجموعه‌ای از مولکول‌های mtDNA به طور مؤثر نسل بعدی را پر می‌کنند، می‌تواند هتروپلاسمی فرزندان را به شدت از سطح مادر دور کند (Wai و همکاران، 2008)، و انتخاب خط زایا می‌تواند علیه مضرترین واریانت‌ها عمل کند (Fan و همکاران، 2008). توالی‌یابی حساس نشان داده است که هتروپلاسمی در سطح پایین حتی در بافت‌های سالم نیز گسترده است (He و همکاران، 2010).

Clinical relevance

هتروپلاسمی و اثر آستانه به توضیح این موضوع کمک می‌کنند که چرا یک واریانت mtDNA مشابه می‌تواند در یک فرد بیماری شدید ایجاد کند و در فردی دیگر خاموش بماند، و چرا شدت آن می‌تواند بین اندام‌ها متفاوت باشد و با افزایش سن تغییر کند. این درک مبنای تفسیر تغییرپذیری و عود در شرایط میتوکندریایی است؛ این مدخل آموزشی است و راهنمایی پیش‌آگهی یا درمانی فردی ارائه نمی‌دهد.

History

با شناسایی جهش‌های بیماری‌زای mtDNA در اواخر دهه 1980، مشخص شد که افراد مبتلا اغلب ترکیبی از ژنوم‌های جهش‌یافته و طبیعی را حمل می‌کنند، و اثر آستانه برای توضیح اینکه چرا فنوتیپ به نسبت جهش‌یافته بستگی دارد، مطرح شد. کار در دهه 2000 مبنای کمی تنگنای بین نسلی را روشن کرد و انتخاب خط زایا را نشان داد، در حالی که توالی‌یابی عمیق بعدها نشان داد که هتروپلاسمی در سطح پایین یک ویژگی رایج در بافت‌های طبیعی است.

Debates

تنگنای بین نسلی چگونه ایجاد می‌شود؟

اینکه آیا تغییرات سریع در هتروپلاسمی بین مادر و فرزند عمدتاً ناشی از کاهش تعداد نسخه‌های mtDNA، از تکثیر تنها زیرجمعیتی از ژنوم‌ها، یا از تقسیم فیزیکی است، مورد بررسی و بحث قرار گرفته است، با شواهدی که به تکثیر زیرمجموعه‌ای از مولکول‌ها اشاره دارد.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Eric A. Shoubridge
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• wallace-1999
• wai-2008

Frequently asked questions

تفاوت بین هتروپلاسمی و هموپلاسمی چیست؟

هموپلاسمی به این معنی است که تمام نسخه‌های DNA میتوکندریایی یک سلول توالی یکسانی دارند؛ هتروپلاسمی به این معنی است که سلول ترکیبی از دو یا چند توالی را حمل می‌کند، معمولاً مولکول‌های طبیعی و واریانت با هم.

چرا سطح هتروپلاسمی برای بیماری اهمیت دارد؟

بسیاری از واریانت‌های بیماری‌زای mtDNA تنها زمانی نقص بیوشیمیایی ایجاد می‌کنند که کسر جهش‌یافته از یک آستانه عبور کند؛ زیر آن سطح، ژنوم‌های طبیعی باقی‌مانده می‌توانند جبران کنند، به همین دلیل هتروپلاسمی بالاتر معمولاً با اثرات شدیدتر مرتبط است.