همانندسازی و گردش DNA میتوکندریایی

DNA میتوکندریایی به طور مداوم، مستقل از چرخه سلولی هسته‌ای، توسط مجموعه‌ای اختصاصی از آنزیم‌های میتوکندریایی همانندسازی و تخریب می‌شود. این همانندسازی و گردش مداوم و بدون محدودیت، تعداد کپی‌های mtDNA سلول را حفظ می‌کند و توضیح می‌دهد که چرا ژنوم‌های جهش‌یافته و نوع وحشی می‌توانند با گذشت زمان، حتی در سلول‌هایی که تقسیم نمی‌شوند، از نظر نسبت تغییر کنند.

Definition

همانندسازی و گردش DNA میتوکندریایی، همانندسازی و تخریب مداوم و مستقل از چرخه سلولی mtDNA است که توسط پروتئین‌های همانندسازی و نگهداری میتوکندریایی انجام می‌شود و تعداد مولکول‌های mtDNA در هر سلول را حفظ و تنظیم می‌کند.

Scope

این موضوع به چگونگی همانندسازی و نگهداری ژنوم میتوکندریایی می‌پردازد: ناحیه کنترلی به عنوان محل مبدأ همانندسازی و پروموترها، ماشین همانندسازی هسته‌ای (پلیمراز mtDNA، هلیکاز و پروتئین‌های متصل شونده به تک‌رشته)، مفهوم همانندسازی بدون محدودیت و مستقل از چرخه سلولی، و گردش مداومی که تعداد کپی‌ها را تنظیم می‌کند. این موضوع به محتوای ژنی ژنوم (یک موضوع ساختاری مرتبط) یا پیامدهای خطاهای همانندسازی به عنوان بیماری (یک موضوع جهش‌ها)، به جز به صورت گذرا، نمی‌پردازد.

Core questions

• DNA میتوکندریایی چگونه همانندسازی می‌شود و همانندسازی و رونویسی از کجا آغاز می‌شوند؟
• کدام پروتئین‌ها ماشین همانندسازی میتوکندریایی را تشکیل می‌دهند؟
• «همانندسازی بدون محدودیت» به چه معناست و چه تفاوتی با همانندسازی DNA هسته‌ای دارد؟
• تعداد کپی mtDNA چگونه از طریق گردش مداوم حفظ می‌شود؟
• چرا همانندسازی مستقل از چرخه سلولی به هتروپلاسمی اجازه می‌دهد تا با گذشت زمان تغییر کند؟

Key concepts

• مبدأها و پروموترهای ناحیه کنترلی (حلقه D)
• همانندسازی بدون محدودیت، مستقل از چرخه سلولی
• DNA پلیمراز گاما میتوکندریایی (POLG)
• هلیکاز TWINKLE و پروتئین متصل شونده به تک‌رشته میتوکندریایی
• سنتز و تخریب مداوم (گردش)
• تنظیم تعداد کپی mtDNA
• تفکیک همانندسازی ژنوم‌ها

Mechanisms

همانندسازی mtDNA حیوانی در ناحیه کنترلی غیرکدکننده آغاز می‌شود و توسط یک ماشین اختصاصی کوچک به جای دستگاه همانندسازی هسته‌ای هدایت می‌شود: DNA پلیمراز گاما میتوکندریایی رشته‌های جدید را سنتز می‌کند، یک هلیکاز (TWINKLE) الگو را باز می‌کند و یک پروتئین متصل شونده به تک‌رشته، رشته در معرض دید را تثبیت می‌کند، در حالی که رونویسی پرایمرها را تأمین می‌کند (Clayton, 1982؛ Gustafsson و همکاران، 2016). توالی کامل انسانی (Anderson و همکاران، 1981) ناحیه کنترلی و عناصر تنظیمی آن را مشخص کرد. نکته مهم این است که همانندسازی mtDNA «بدون محدودیت» است، در طول چرخه سلولی ادامه می‌یابد و حتی در سلول‌های غیرتقسیم‌شونده و پس از میتوز نیز ادامه دارد، برخلاف DNA هسته‌ای که یک بار در هر فاز S همانندسازی می‌شود. مولکول‌ها به طور مداوم سنتز و تخریب می‌شوند و این گردش، تعداد کپی‌ها را در یک محدوده تنظیم‌شده نگه می‌دارد. از آنجایی که مولکول‌های منفرد بدون حسابرسی دقیق چرخه سلولی همانندسازی و تقسیم می‌شوند، نسبت‌های نسبی ژنوم‌های واریانت و نوع وحشی می‌توانند تغییر کنند و به هتروپلاسمی اجازه می‌دهند تا با گذشت زمان تغییر کند.

Clinical relevance

پروتئین‌هایی که mtDNA را همانندسازی و نگهداری می‌کنند، خود در هسته کدگذاری می‌شوند و نقص در این ماشین می‌تواند یکپارچگی یا کمیت ژنوم میتوکندریایی را به خطر اندازد و ژنتیک هسته‌ای را به عملکرد میتوکندریایی مرتبط کند. درک همانندسازی و گردش بدون محدودیت همچنین توضیح می‌دهد که چگونه نسبت‌های ژنوم جهش‌یافته می‌توانند در بافت‌ها در طول عمر تغییر کنند. این مدخل یک پیش‌زمینه آموزشی در مورد نگهداری ژنوم است و راهنمایی بالینی یا درمانی ارائه نمی‌دهد.

History

مکانیسم همانندسازی mtDNA حیوانی عمدتاً از دهه 1970 به بعد از طریق کار دیوید کلیتون و همکارانش مشخص شد، که مبدأ ناحیه کنترلی را نقشه‌برداری کردند و همانندسازی را که از حلقه جابجایی آغاز می‌شود، توصیف کردند، که در بررسی سال 1982 او خلاصه شده است. توالی کامل انسانی در سال 1981 این عناصر تنظیمی را روی نقشه قرار داد. کارهای مولکولی بعدی پروتئین‌های نگهداری هسته‌ای، پلیمراز گاما، هلیکاز TWINKLE و پروتئین متصل شونده به تک‌رشته میتوکندریایی را شناسایی کردند و چگونگی تنظیم تعداد کپی و گردش را اصلاح کردند، همانطور که در بررسی‌های مدرن سنتز شده است.

Key figures

• David A. Clayton
• Nils-Göran Larsson
• Maria Falkenberg
• Claes M. Gustafsson

Seminal works

• clayton-1982
• anderson-1981

Frequently asked questions

آیا DNA میتوکندریایی فقط زمانی که یک سلول تقسیم می‌شود، همانندسازی می‌شود؟

خیر. برخلاف DNA هسته‌ای، mtDNA به طور مداوم و مستقل از چرخه سلولی همانندسازی می‌شود، بنابراین حتی در سلول‌های غیرتقسیم‌شونده مانند نورون‌ها و فیبرهای عضلانی نیز همانندسازی و تخریب می‌شود.

کدام آنزیم DNA میتوکندریایی را همانندسازی می‌کند؟

DNA پلیمراز گاما میتوکندریایی اختصاصی، رشته‌های جدید mtDNA را سنتز می‌کند و با یک هلیکاز که الگو را باز می‌کند و یک پروتئین متصل شونده به تک‌رشته، کار می‌کند، که همه توسط ژن‌های هسته‌ای کدگذاری شده و به میتوکندری وارد می‌شوند.