مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی

مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال هستند که گیرنده‌ها و لیگاند‌های بازدارنده — عمدتاً CTLA-4 و محور PD-1/PD-L1 — را مسدود می‌کنند. تومورها از این مکانیسم‌ها برای خاموش کردن سلول‌های T ضد تومور بهره‌برداری می‌کنند. با آزاد کردن این «ترمزهای» ایمنی، این داروها پاسخ سلول‌های T بیمار را علیه سرطان بازیابی یا تقویت می‌کنند، که این استراتژی با هدف قرار دادن مستقیم سلول تومور متفاوت است.

Definition

مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی، آنتی‌بادی‌هایی هستند که مسیرهای تنظیم‌کننده ایمنی بازدارنده (مانند CTLA-4 و PD-1/PD-L1) را مسدود می‌کنند، سیگنال‌های منفی که سلول‌های T را مهار می‌کنند حذف کرده و بدین ترتیب ایمنی ضد تومور با واسطه سلول T را فعال یا بازیابی می‌کنند.

Scope

این موضوع به ایست‌های بازرسی ایمنی که به طور معمول فعالیت سلول‌های T را محدود می‌کنند، چگونگی بهره‌برداری تومورها از آن‌ها برای فرار از ایمنی، مکانیسم بازیابی پاسخ‌های ضد تومور توسط آنتی‌بادی‌های مسدودکننده، نقش نشانگرهای زیستی در پیش‌بینی مزایا، و مفهوم عوارض جانبی مرتبط با ایمنی می‌پردازد. این یک منبع آموزشی-مرجع است و شامل هیچ گونه دوز یا توصیه درمانی فردی نمی‌باشد.

Core questions

• ایست‌های بازرسی ایمنی چه هستند و چرا به طور معمول فعالیت سلول T را مهار می‌کنند؟
• تومورها چگونه از مسیرهای CTLA-4 و PD-1/PD-L1 برای فرار از حمله ایمنی بهره‌برداری می‌کنند؟
• مسدود کردن این مسیرها چگونه ایمنی ضد تومور را بازیابی می‌کند؟
• کدام نشانگرهای زیستی به پیش‌بینی اینکه چه کسی سود خواهد برد کمک می‌کنند و چرا عوارض جانبی مرتبط با ایمنی رخ می‌دهند؟

Key concepts

• ایست بازرسی ایمنی (گیرنده بازدارنده)
• مسیر CTLA-4
• محور PD-1/PD-L1
• فرار ایمنی تومور
• خستگی و فعال‌سازی مجدد سلول T
• عوارض جانبی مرتبط با ایمنی
• نشانگرهای زیستی پیش‌بینی‌کننده (بیان PD-L1، بار جهش تومور)
• پاسخ پایدار

Key theories

مسدودسازی ایست بازرسی، ایمنی ضد تومور را آزاد می‌کند

ایست‌های بازرسی بازدارنده به طور معمول از فعال‌سازی بیش از حد یا خودگردان سلول T جلوگیری می‌کنند؛ تومورها این مسیرها را برای فرار از تخریب ایمنی درگیر می‌کنند و مسدودسازی آنتی‌بادی CTLA-4 یا PD-1/PD-L1 این مهار را برطرف می‌کند و به سلول‌های T اجازه می‌دهد تا به تومور حمله کنند، همانطور که ابتدا به صورت بالینی با ضد CTLA-4 در ملانوم نشان داده شد.

Mechanisms

فعال‌سازی سلول T توسط سیگنال‌های کمک‌تحریکی و کمک‌مهارکننده تنظیم می‌شود. CTLA-4، که بر روی سلول‌های T فعال‌شده بیان می‌شود، با گیرنده کمک‌تحریکی CD28 برای لیگاند‌های B7 رقابت می‌کند و فعال‌سازی اولیه سلول T را در بافت لنفاوی کاهش می‌دهد. PD-1، که همچنین بر روی سلول‌های T فعال‌شده القا می‌شود، با لیگاند‌های خود PD-L1 و PD-L2 در بافت‌های محیطی و ریزمحیط تومور درگیر می‌شود و یک سیگنال بازدارنده ارائه می‌دهد که عملکرد افکتور را کند می‌کند. تومورها از این مسیرها — به عنوان مثال با بیان بیش از حد PD-L1 — برای غیرفعال کردن سلول‌های T نفوذکننده بهره‌برداری می‌کنند. آنتی‌بادی‌های مسدودکننده علیه CTLA-4 یا علیه PD-1/PD-L1 این سیگنال‌های بازدارنده را قطع می‌کنند و تکثیر سلول T، تولید سیتوکین، و سمیت سلولی هدفمند علیه تومور را بازیابی می‌کنند. از آنجا که همین ایست‌های بازرسی تحمل به خود را حفظ می‌کنند، مسدود کردن آن‌ها می‌تواند التهاب مرتبط با ایمنی در بافت‌های طبیعی را تحریک کند. نشانگرهای زیستی مانند بیان PD-L1 و بار جهش تومور برای پیش‌بینی اینکه کدام تومورها به احتمال زیاد پاسخ می‌دهند، مورد مطالعه قرار می‌گیرند.

Clinical relevance

مهارکننده‌های ایست بازرسی، چشم‌انداز درمان چندین سرطان را تغییر داده‌اند و نمونه‌ای برجسته از مهار سیستم ایمنی به جای هدف قرار دادن مستقیم سلول تومور هستند. این مدخل مکانیسم ایمونولوژیک را برای حمایت از درک نحوه طبقه‌بندی و عملکرد این دسته توضیح می‌دهد؛ این یک منبع آموزشی-مرجع است و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

پایه و اساس بالینی زمانی ایجاد شد که ایپیلیموماب (ipilimumab)، یک آنتی‌بادی ضد CTLA-4، بقای کلی را در ملانوم متاستاتیک بهبود بخشید — اولین درمانی که این کار را در یک محیط تصادفی برای آن بیماری انجام داد. کارهای اولیه با آنتی‌بادی‌های ضد PD-1 سپس پاسخ‌های پایدار را در چندین نوع تومور نشان داد و بررسی‌های مکانیکی چارچوب نشانگرهای زیستی مورد استفاده برای هدایت مسدودسازی ایست بازرسی را توسعه دادند.

History

کشف در دهه 1990 مبنی بر اینکه CTLA-4 و PD-1 به عنوان ترمزهای بازدارنده بر روی سلول‌های T عمل می‌کنند و مسدود کردن آن‌ها می‌تواند ایمنی ضد تومور را آزاد کند، زمینه را برای این دسته فراهم کرد. اثبات در سال 2010 مبنی بر اینکه ایپیلیموماب بقا را در ملانوم متاستاتیک بهبود بخشید، اولین اعتبار بالینی را فراهم کرد و مطالعات بعدی ضد PD-1 مزایای پایدار را به سرطان‌های اضافی گسترش داد. ایمونولوژی زیربنایی با جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی سال 2018 به جیمز آلیسون و تاسکو هونجو به رسمیت شناخته شد.

Debates

کدام نشانگرهای زیستی به طور قابل اعتماد مزایای مسدودسازی ایست بازرسی را پیش‌بینی می‌کنند؟

بیان PD-L1، بار جهش تومور، و ویژگی‌های ریزمحیط ایمنی هر کدام اطلاعات پیش‌بینی‌کننده را حمل می‌کنند، اما هیچ یک در انواع تومورها به طور جهانی قابل اعتماد نیستند و شناسایی نشانگرهای زیستی قوی همچنان یک سوال فعال است.

Key figures

• James Allison
• Tasuku Honjo
• Suzanne Topalian
• Drew Pardoll
• F. Stephen Hodi

Seminal works

• hodi-2010
• topalian-2012
• topalian-2016

Frequently asked questions

ایست بازرسی ایمنی چیست؟

ایست بازرسی ایمنی یک مسیر گیرنده بازدارنده — مانند CTLA-4 یا PD-1 — است که به طور معمول فعالیت سلول T را برای جلوگیری از پاسخ‌های ایمنی بیش از حد یا خودگردان محدود می‌کند؛ تومورها می‌توانند از این مسیرها برای فرار از حمله ایمنی بهره‌برداری کنند.

مهارکننده‌های ایست بازرسی با داروهایی که مستقیماً سلول تومور را هدف قرار می‌دهند چه تفاوتی دارند؟

به جای عمل بر روی سلول تومور، مهارکننده‌های ایست بازرسی سیگنال‌های بازدارنده‌ای را که سلول‌های T بیمار را سرکوب می‌کنند، مسدود می‌کنند و یک پاسخ ایمنی را بازیابی می‌کنند که سپس به تومور حمله می‌کند.