تحمل محیطی و سلولهای T تنظیمکننده
تحمل محیطی (Peripheral tolerance) خط دوم خودمهارگری است که لنفوسیتهای خودواکنشگر را پس از خروج از تیموس یا مغز استخوان کنترل میکند. از آنجایی که تحمل مرکزی نمیتواند هر سلول خودواکنشگر را پاکسازی کند، محیط به طور فعال تحمل را اعمال میکند، بیش از همه از طریق سلولهای T تنظیمکننده که پاسخهای خودگردان را سرکوب میکنند، و از طریق ترمزهای ذاتی سلولی مانند آنرژی و گیرندههای بازدارنده ایست بازرسی.
Definition
تحمل محیطی مجموعهای از مکانیسمها است که در خارج از اندامهای لنفاوی اولیه عمل میکنند و از آسیبرسانی لنفوسیتهای خودواکنشگر بالغ جلوگیری میکنند، از جمله سرکوب غالب توسط سلولهای T تنظیمکننده، آنرژی کلونال، و سیگنالدهی بازدارنده ایست بازرسی.
Scope
این موضوع مکانیسمهای اصلی تحمل محیطی، سرکوب غالب توسط سلولهای T تنظیمکننده، آنرژی کلونال، و مسیرهای گیرنده بازدارنده، و تنظیمکننده اصلی که رده سلولهای T تنظیمکننده را تعریف میکند، را پوشش میدهد. این یک گزارش مکانیکی و مرجعمحور از چگونگی مهار خودواکنشگری در محیط است و راهنمایی در مورد درمان سرکوبکننده ایمنی یا تعدیلکننده ایست بازرسی ارائه نمیدهد.
Core questions
- سلولهای T تنظیمکننده چگونه پاسخهای خودواکنشگر را که از تحمل مرکزی فرار میکنند، سرکوب میکنند؟
- کدام تنظیمکننده اصلی رده سلولهای T تنظیمکننده را تعریف میکند؟
- آنرژی و گیرندههای بازدارنده چگونه تحمل ذاتی سلولی را فراهم میکنند؟
- چگونه سست کردن عمدی تحمل محیطی زیربنای ایمونوتراپی ایست بازرسی است؟
Key concepts
- تحمل محیطی
- سلولهای T تنظیمکننده (Treg)
- فاکتور رونویسی Foxp3
- تحمل غالب (سرکوبکننده)
- آنرژی کلونال
- گیرندههای بازدارنده ایست بازرسی (مانند PD-1، CTLA-4)
- مهار خودواکنشگری
Key theories
- تحمل غالب توسط سلولهای T تنظیمکننده
- جمعیتی اختصاصی از سلولهای T سرکوبکننده به طور فعال پاسخهای خودواکنشگر را در محیط مهار میکنند، به طوری که تحمل به صورت غالب اعمال میشود و نه تنها به عدم وجود غیرفعال کلونهای خودواکنشگر وابسته باشد؛ از دست دادن آنها منجر به خودایمنی میشود.
- Foxp3 به عنوان تنظیمکننده اصلی سلولهای T تنظیمکننده
- فاکتور رونویسی Foxp3 رده سلولهای T تنظیمکننده را مشخص و برنامهریزی میکند، تعریفی مولکولی از این سلولهای سرکوبکننده ارائه میدهد و کمبود آن را به خودایمنی سیستمیک شدید مرتبط میکند.
Mechanisms
لنفوسیتهای خودواکنشگر که از انتخاب مرکزی فرار میکنند، در محیط توسط چندین مکانیسم همپوشان مهار میشوند. سلولهای T تنظیمکننده، یک رده سرکوبکننده که توسط فاکتور رونویسی Foxp3 تعریف شده و توسط هوری و همکاران شناسایی شده است، به طور فعال پاسخها را علیه خود کاهش میدهند و توسط ساکاگوچی و همکاران نشان داده شد که برای خودتحملی ضروری هستند، زیرا کاهش آنها بیماری خودایمنی را تحریک میکند. به موازات آن، سلولهای T که بدون تحریک همزمان کافی با آنتیژن مواجه میشوند، میتوانند آنرژیک شوند، و گیرندههای بازدارنده مانند PD-1 سیگنالهای ترمز ذاتی را ارائه میدهند که فعالسازی را محدود میکنند، مسیری که توسط شارپ و پاوکن بررسی شده است. این مکانیسمهای غالب و ذاتی سلولی با هم، خودواکنشگری باقیماندهای را که تحمل مرکزی نمیتواند از بین ببرد، مهار میکنند.
Clinical relevance
تحمل محیطی چارچوبی را ارائه میدهد که چرا شکست آن میتواند منجر به بیماری خودایمنی شود و چرا دستکاری عمدی آن از نظر درمانی قدرتمند است: مسدود کردن ایستهای بازرسی بازدارنده، پاسخهای سلول T ضد تومور را در ایمونوتراپی سرطان آزاد میکند، در حالی که سلولهای T تنظیمکننده برای بازگرداندن تحمل در خودایمنی و پیوند مورد مطالعه قرار میگیرند. این مدخل این ارتباطات را به صورت مفهومی ارائه میدهد و منبعی برای توصیههای درمانی نیست.
Evidence & guidelines
این چارچوب از ایمونولوژی تجربی، از جمله شناسایی عملکردی سلولهای T تنظیمکننده و Foxp3، که در بررسیهای اصلی سنتز شدهاند و نه از دستورالعملهای بالینی، نشأت میگیرد؛ ادعاها به مطالعات اولیه و بررسیهای ذکر شده بازمیگردند.
History
مفهوم تحمل غالب و سرکوبکننده برای مدت طولانی مورد مناقشه بود تا اینکه شناسایی عملکردی سلولهای T تنظیمکننده با نشانگر CD25 در سال 1995 آن را بر پایه محکمی قرار داد، و کشف اینکه Foxp3 توسعه آنها را کنترل میکند، تعریف مولکولی به این رده داد. به موازات آن، توصیف گیرندههای بازدارنده ایست بازرسی، تحمل محیطی را به عنوان هدفی که میتواند به طور عمدی آزاد شود، بازتعریف کرد، تغییری که ایمونوتراپی سرطان را متحول کرد.
Debates
- چگونه تعادل بین تحمل و ایمنی محافظتی هنگام آزاد شدن ایستهای بازرسی حفظ میشود؟
- سست کردن مسیرهای بازدارنده برای افزایش ایمنی ضد تومور میتواند تحمل خود را نیز از بین ببرد و عوارض جانبی مرتبط با ایمنی را تحریک کند، که این مبادله بین مهار و محافظت را به یک سوال اصلی در زیستشناسی این مسیر تبدیل میکند.
Key figures
- Shimon Sakaguchi
- Shohei Hori
- Arlene Sharpe
- Kristen Pauken
Related topics
Seminal works
- sakaguchi-2008
- hori-2003
- sakaguchi-1995
Frequently asked questions
- چرا تحمل محیطی لازم است اگر تحمل مرکزی از قبل وجود دارد؟
- تحمل مرکزی نمیتواند هر سلول خودواکنشگر را پاکسازی کند، زیرا همه آنتیژنهای خودی در طول تکوین نمایش داده نمیشوند و آستانههای میل ترکیبی ناقص هستند، بنابراین مکانیسمهای محیطی برای مهار سلولهای خودواکنشگر که فرار میکنند، لازم است.
- سلولهای T تنظیمکننده چه هستند؟
- آنها یک رده سلول T سرکوبکننده هستند که توسط فاکتور رونویسی Foxp3 تعریف میشوند و به طور فعال پاسخهای ایمنی علیه خود را کاهش میدهند؛ از دست دادن آنها منجر به بیماری خودایمنی میشود، که نشان میدهد تحمل محیطی به طور فعال اعمال میشود.