آنتیبادیهای مونوکلونال در ایمونوتراپی سرطان
آنتیبادیهای مونوکلونال ایمونوگلوبولینهای تولیدشده در آزمایشگاه با یک ویژگی تعریفشده و واحد هستند که بهعنوان عوامل ضدسرطان برای اتصال به اهداف مولکولی دقیق روی سلولهای تومور یا محیط سیگنالینگ آنها استفاده میشوند. آنها میتوانند سیگنالینگ گیرندههای رشد را مسدود کنند، سلولهای تومور را برای تخریب توسط سیستم ایمنی علامتگذاری کنند، یا محمولههای متصل را تحویل دهند، و یکی از دستههای اصلی درمان بیولوژیکی سرطان را تشکیل میدهند.
Definition
یک آنتیبادی مونوکلونال درمانی، ایمونوگلوبولینی است که از یک کلون سلول B واحد (یا معادل مهندسیشده آن) تولید میشود، بهطوری که همه مولکولها یک ویژگی آنتیژنی مشترک دارند و در سرطان برای اتصال به یک آنتیژن یا لیگاند مرتبط با تومور تعریفشده و در نتیجه مسدود کردن سیگنالینگ یا به کارگیری مکانیسمهای اثرگذار ایمنی استفاده میشود.
Scope
این موضوع به چگونگی تولید و مهندسی آنتیبادیهای مونوکلونال، مکانیسمهای اثرگذاری آنها (انسداد سیگنال، سمیت سلولی وابسته به آنتیبادی و وابسته به کمپلمان)، مفهوم کونژوگههای آنتیبادی-دارو، و نمونههای نمایندهای که گیرندههایی مانند HER2 و EGFR را هدف قرار میدهند، میپردازد. آنتیبادیهای بازرسی ایمنی در یک موضوع مرتبط جداگانه بررسی میشوند. این مدخل جنبه آموزشی-مرجع دارد و هیچ توصیه دوز یا درمانی ارائه نمیدهد.
Core questions
- آنتیبادیهای مونوکلونال با ویژگی تعریفشده چگونه تولید و انسانی میشوند؟
- از طریق چه مکانیسمهایی — انسداد سیگنال، ADCC، CDC، تحویل محموله — اثرات ضدتوموری خود را اعمال میکنند؟
- بیان هدف روی تومور چگونه تعیین میکند که کدام آنتیبادی مناسب است؟
- چه چیزی یک آنتیبادی خالص را از یک کونژوگه آنتیبادی-دارو متمایز میکند؟
Key concepts
- ویژگی آنتیژنی واحد (مونوکلونال)
- فناوری هیبریدوما
- آنتیبادیهای کایمریک، انسانیشده و کاملاً انسانی
- سمیت سلولی وابسته به آنتیبادی (ADCC)
- سمیت سلولی وابسته به کمپلمان (CDC)
- انسداد سیگنال گیرنده (HER2, EGFR)
- کونژوگههای آنتیبادی-دارو
- ایمنیزایی
Key theories
- هدفگیری آنتیژنمحور از طریق فناوری هیبریدوما
- ادغام یک سلول B تولیدکننده آنتیبادی با یک سلول میلوما، یک هیبریدوما نامیرا را تولید میکند که آنتیبادی با ویژگی واحد و از پیش تعریفشده ترشح میکند، که اساس فنی امکانپذیر شدن آنتیبادیهای مونوکلونال درمانی است.
Mechanisms
یک آنتیبادی مونوکلونال درمانی از طریق ناحیه متغیر خود به یک آنتیژن تعریفشده متصل میشود و میتواند از طریق چندین مکانیسم عمل کند. با اشغال یک گیرنده فاکتور رشد یا لیگاند آن، سیگنالینگی را که باعث تکثیر تومور میشود، مسدود میکند، مانند آنتیبادیهای ضد HER2 و ضد EGFR. از طریق ناحیه ثابت (Fc) خود میتواند سلولهای اثرگذار ایمنی را درگیر کند تا سمیت سلولی وابسته به آنتیبادی را واسطه کند و میتواند آبشار کمپلمان را فعال کند تا سمیت سلولی وابسته به کمپلمان را تولید کند. آنتیبادیها همچنین میتوانند بهعنوان حامل عمل کنند و یک داروی سیتوتوکسیک یا رادیونوکلئید را بهطور انتخابی به سلولهای دارای آنتیژن بهعنوان یک کونژوگه آنتیبادی-دارو تحویل دهند. آنتیبادیهای اولیه موشی پاسخهای ایمنی را در بیماران تحریک میکردند، که منجر به مهندسی آنتیبادیهای کایمریک، انسانیشده و کاملاً انسانی برای کاهش ایمنیزایی شد.
Clinical relevance
آنتیبادیهای مونوکلونال جزء جداییناپذیر انکولوژی مدرن هستند و نشان میدهند که چگونه بیولوژی سطح تومور انتخاب درمان را هدایت میکند — برای مثال، آزمایش برای بیان بیش از حد گیرنده قبل از استفاده از یک آنتیبادی هدفگیرنده گیرنده. این مدخل این دسته را بهطور مکانیکی توصیف میکند تا درک چگونگی طبقهبندی و عملکرد درمانهای آنتیبادی را پشتیبانی کند؛ این یک مرجع آموزشی است و مبنایی برای تصمیمات تشخیصی یا درمانی فردی نیست.
Evidence & guidelines
آزمایشات محوری، درمان آنتیبادی را در انکولوژی تثبیت کردند: افزودن تراستوزوماب به شیمیدرمانی نتایج را در سرطان پستان متاستاتیک با بیان بیش از حد HER2 بهبود بخشید، و سیتوکسیماب فعالیت را در سرطان روده بزرگ متاستاتیک مقاوم به ایرینوتکان با بیان EGFR نشان داد. بررسیهای مکانیکی توضیح میدهند که چگونه انسداد گیرنده و عملکردهای اثرگذار ایمنی به اثربخشی آنتیبادی کمک میکنند.
History
این دسته با تکنیک هیبریدوما کولر و میلشتاین در سال 1975 امکانپذیر شد، که آنتیبادیهایی با ویژگی واحد و از پیش تعریفشده تولید میکرد. ترجمه به انکولوژی زمانی تسریع شد که آنتیبادیها برای کاهش ایمنیزایی مهندسی شدند، که منجر به درمانهای کایمریک و انسانیشده شد. اعتباربخشی تراستوزوماب علیه سرطان پستان با بیان بیش از حد HER2 در حدود سال 2001 و سیتوکسیماب علیه EGFR در سرطان روده بزرگ، آنتیبادیهای هدفگیرنده گیرنده را بهعنوان یک استراتژی درمانی استاندارد تثبیت کرد.
Debates
- چه مقدار از اثر ضدتوموری یک آنتیبادی از انسداد سیگنال در مقابل عملکردهای اثرگذار ایمنی ناشی میشود؟
- برای آنتیبادیهای هدفگیرنده گیرنده، تفکیک سهم نسبی انسداد مستقیم سیگنالینگ، سمیت سلولی وابسته به آنتیبادی و فعالسازی کمپلمان دشوار است و ممکن است بین عوامل و زمینههای تومور متفاوت باشد.
Key figures
- Georges Köhler
- César Milstein
- Dennis Slamon
- Clifford Hudis
Related topics
Seminal works
- kohler-milstein-1975
- slamon-2001
- cunningham-2004
Frequently asked questions
- چه چیزی یک آنتیبادی را 'مونوکلونال' میکند؟
- یک آنتیبادی مونوکلونال از یک کلون سلول B واحد مشتق میشود، بنابراین هر مولکول همان اپیتوپ واحد را با ویژگی یکسان تشخیص میدهد، برخلاف مخلوطی از ویژگیها در یک آمادهسازی آنتیبادی پلیکلونال.
- یک آنتیبادی مونوکلونال چگونه میتواند یک سلول سرطانی را از بین ببرد؟
- میتواند یک گیرنده تقویتکننده رشد را مسدود کند، سلول را برای تخریب توسط سلولهای اثرگذار ایمنی (ADCC) یا کمپلمان (CDC) علامتگذاری کند، یا یک محموله سیتوتوکسیک متصل را بهطور انتخابی به سلولهای دارای آنتیژن تحویل دهد.