درمان‌های هدفمند و بیولوژیک سرطان

درمان‌های هدفمند و بیولوژیک سرطان، عوامل ضد سرطانی هستند که به جای مکانیسم گسترده آسیب DNA و تقسیم سلولی که مشخصه شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک کلاسیک است، بر ویژگی‌های مولکولی تعریف‌شده سلول‌های تومور یا پاسخ ایمنی میزبان عمل می‌کنند. این درمان‌ها شامل مهارکننده‌های مولکول کوچک کینازهای سیگنالینگ، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، مهارکننده‌های نقاط بازرسی ایمنی، عوامل غدد درون‌ریز (هورمونی) و مهارکننده‌های تشکیل عروق خونی تومور می‌شوند.

Definition

درمان‌های هدفمند و بیولوژیک سرطان، داروهای ضد نئوپلاستیک هستند که عملکرد آن‌ها به سمت یک هدف مولکولی خاص (مانند یک کیناز جهش‌یافته، یک گیرنده سطح سلولی، یک نقطه بازرسی تنظیم‌کننده ایمنی، یک گیرنده هورمونی، یا محور سیگنالینگ رگ‌زایی) هدایت می‌شود که تومور به آن وابسته است یا ایمنی ضد تومور را تعدیل می‌کند، برخلاف سمیت سلولی غیرانتخابی شیمی‌درمانی مرسوم.

Scope

این بخش خواننده را با دسته‌های اصلی فارماکولوژیک که از وابستگی‌های مولکولی خاص سرطان یا مکانیسم‌های ایمنی بهره می‌برند، آشنا می‌کند. این بخش به تفاوت مفهومی با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک، دسته‌های اصلی دارویی و نحوه عملکرد کلی آن‌ها، و نقش نشانگرهای زیستی پیش‌بینی‌کننده در انتخاب درمان می‌پردازد. فارماکولوژی دقیق هر دسته در موضوعات فرعی مورد بررسی قرار می‌گیرد؛ این مدخل یک نمای کلی جهت‌دهنده است و راهنمایی بالینی محسوب نمی‌شود.

Sub-topics

• مهارکننده‌های رگ‌زایی و هدف‌گیری عروقی
• مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی
• آنتی‌بادی‌های مونوکلونال در ایمونوتراپی سرطان
• آنتاگونیست‌های گیرنده و درمان‌های غدد درون‌ریز
• مهارکننده‌های تیروزین کیناز: مکانیسم و نمونه‌ها

Core questions

• درمان‌های هدفمند و بیولوژیک از نظر مکانیسم چه تفاوتی با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک دارند؟
• چه وابستگی‌های مولکولی (اعتیاد به انکوژن، بیان بیش از حد گیرنده، فرار ایمنی) یک تومور را مستعد یک عامل خاص می‌کند؟
• چگونه از نشانگرهای زیستی پیش‌بینی‌کننده برای تطبیق یک درمان با یک تومور استفاده می‌شود؟
• چرا مقاومت ایجاد می‌شود و دسته‌های اصلی دارویی در الگوهای مقاومت خود چه تفاوتی دارند؟

Key concepts

• هدف مولکولی در مقابل سمیت سلولی غیرانتخابی
• مهارکننده‌های مولکول کوچک در مقابل عوامل بیولوژیک (آنتی‌بادی)
• نشانگرهای زیستی پیش‌بینی‌کننده و تشخیص‌های همراه
• اعتیاد به انکوژن
• مقاومت اکتسابی و ذاتی
• درمان غدد درون‌ریز (هورمونی)
• رگ‌زایی تومور
• مهار نقاط بازرسی ایمنی

Key theories

اعتیاد به انکوژن

بسیاری از تومورها برای بقا به یک انکوژن محرک غالب واحد وابسته می‌شوند، به طوری که مهار انتخابی آن محرک (به عنوان مثال BCR-ABL توسط ایماتینیب) می‌تواند اثرات ضد توموری نامتناسب و گاهی ماندگار ایجاد کند.

فرار ایمنی سرطان و مهار نقاط بازرسی

تومورها می‌توانند با درگیر کردن مسیرهای مهاری نقاط بازرسی ایمنی از تخریب ایمنی فرار کنند؛ آزاد کردن این ترمزها با آنتی‌بادی‌ها می‌تواند فعالیت سلول‌های T ضد تومور را بازیابی کند، همانطور که ابتدا به صورت بالینی با درمان ضد CTLA-4 نشان داده شد.

Mechanisms

عوامل گروه‌بندی شده در اینجا، استراتژی عمل بر یک ویژگی مولکولی تعریف‌شده را به جای تکثیر انبوه به اشتراک می‌گذارند. مهارکننده‌های تیروزین کیناز مولکول کوچک، جایگاه اتصال ATP کینازهای نامنظم را اشغال کرده و آبشارهای سیگنالینگ رشد را مختل می‌کنند. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال به آنتی‌ژن‌های سطح سلولی یا لیگاند‌های محلول متصل شده، سیگنالینگ گیرنده را مسدود کرده و مکانیسم‌های اثرگذار ایمنی را به کار می‌گیرند. مهارکننده‌های نقاط بازرسی ایمنی، آنتی‌بادی‌هایی هستند که گیرنده‌های مهاری مانند CTLA-4 و PD-1 را مسدود کرده و پاسخ‌های ضد توموری با واسطه سلول‌های T را بازیابی می‌کنند. درمان‌های غدد درون‌ریز، تومورهای وابسته به هورمون را از سیگنالینگ گیرنده‌ای که رشد آن‌ها را هدایت می‌کند، محروم می‌سازند. مهارکننده‌های رگ‌زایی، سیگنالینگ عروقی، عمدتاً محور VEGF، را هدف قرار می‌دهند که تومورهای در حال رشد برای تامین خون خود به آن وابسته هستند. در میان این دسته‌ها، تولید آنتی‌بادی‌های مونوکلونال با ویژگی تعریف‌شده توسط فناوری هیبریدوما یک پیشرفت فنی توانمندساز بود.

Clinical relevance

درمان‌های هدفمند و بیولوژیک در انکولوژی پزشکی معاصر محوری هستند و اساس عمل تطبیق درمان با بیولوژی تومور از طریق نشانگرهای زیستی پیش‌بینی‌کننده را تشکیل می‌دهند. این مدخل دسته‌های فارماکولوژیک را در سطح مفهومی توصیف می‌کند تا درک نحوه طبقه‌بندی و عملکرد این درمان‌ها را پشتیبانی کند؛ این یک مرجع آموزشی است و مبنایی برای تصمیمات تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

مبانی بالینی این حوزه بر آزمایش‌های تصادفی‌سازی شده و تک‌بازویی برجسته استوار است، از جمله اثبات فعالیت ایماتینیب در لوسمی میلوئید مزمن، مزایای تراستوزوماب در سرطان پستان با بیان بیش از حد HER2، مزایای بواسیزوماب در سرطان روده بزرگ متاستاتیک، و مزایای بقای ایپیلیموماب در ملانوم متاستاتیک. این آزمایش‌ها این اصل را تثبیت کردند که درمان‌های مولکولی یا ایمونولوژیکی هدایت‌شده می‌توانند نتایج را در صورت تطبیق با ویژگی تومور مربوطه تغییر دهند.

History

این حوزه از دو پیشرفت همگرا رشد کرد: شناسایی محرک‌های انکوژنیک خاص و فناوری ساخت مولکول‌های هدفمند. روش هیبریدوما کولر و میلشتاین در سال 1975، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال با ویژگی تعریف‌شده را ممکن ساخت و عصر بیولوژیک‌ها را پایه‌گذاری کرد. در انکولوژی، موفقیت ایماتینیب علیه لوسمی میلوئید مزمن ناشی از BCR-ABL در سال 2001، اثبات اصل برای درمان هدفمند مولکول کوچک شد، در حالی که تراستوزوماب هدف‌گیری آنتی‌بادی یک گیرنده با بیان بیش از حد را تایید کرد. درمان ضد رگ‌زایی و سپس مهار نقاط بازرسی ایمنی، این استراتژی را به عروق تومور و پاسخ ایمنی میزبان گسترش داد.

Key figures

• Brian Druker
• Dennis Slamon
• Georges Köhler
• César Milstein
• James Allison

Seminal works

• druker-2001
• slamon-2001
• hodi-2010
• kohler-milstein-1975

Frequently asked questions

درمان‌های هدفمند چه تفاوتی با شیمی‌درمانی مرسوم دارند؟

شیمی‌درمانی مرسوم به DNA آسیب می‌رساند یا در تقسیم سلولی در تمام سلول‌های با تقسیم سریع اختلال ایجاد می‌کند، در حالی که درمان‌های هدفمند و بیولوژیک بر یک ویژگی مولکولی خاص تومور یا بر پاسخ ایمنی عمل می‌کنند، که می‌تواند گزینش‌پذیری بیشتری برای بیولوژی مرتبط با تومور ایجاد کند.

چرا این درمان‌ها اغلب قبل از استفاده نیاز به آزمایش نشانگر زیستی دارند؟

از آنجا که یک عامل هدفمند تنها زمانی عمل می‌کند که هدف مولکولی آن در تومور وجود داشته و مرتبط باشد، از نشانگرهای زیستی پیش‌بینی‌کننده (به عنوان مثال بیان بیش از حد گیرنده یا جهش محرک) برای شناسایی تومورهایی که احتمالاً پاسخ می‌دهند، استفاده می‌شود.