مهارکننده‌های تیروزین کیناز: مکانیسم و نمونه‌ها

مهارکننده‌های تیروزین کیناز (TKIs) داروهای ضدسرطان با مولکول کوچک هستند که فعالیت کاتالیتیکی تیروزین کینازها را مسدود می‌کنند — آنزیم‌هایی که با انتقال فسفات به باقی‌مانده‌های تیروزین، سیگنال‌های رشد و بقا را منتقل می‌کنند. با قطع سیگنال‌دهی کینازی نامنظم که تومور به آن وابسته است، TKIs می‌توانند تکثیر و بقای سلول‌های بدخیم را با گزینش‌پذیری نسبی در مقایسه با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک سرکوب کنند.

Definition

مهارکننده تیروزین کیناز یک مولکول کوچک است که به یک پروتئین تیروزین کیناز متصل می‌شود — معمولاً در جیب اتصال ATP آن — و انتقال فسفات را مسدود می‌کند، در نتیجه سیگنال‌دهی پایین‌دستی را که باعث تکثیر و بقای سلول‌های تومور می‌شود، قطع می‌کند.

Scope

این موضوع به بررسی این می‌پردازد که تیروزین کینازها چه هستند، چگونه اختلال در تنظیم آن‌ها باعث سرطان می‌شود، چگونه مهارکننده‌های مولکول کوچک در جایگاه اتصال ATP عمل می‌کنند، تفاوت بین مهارکننده‌های رقابتی و کووالانسی یا آلوستریک، مشکل مقاومت اکتسابی، و نمونه‌های نماینده. این یک مرجع آموزشی است و توصیه‌های دوز یا درمان را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• تیروزین کینازها چگونه سیگنال‌های سرطان‌زا را منتقل می‌کنند و مهار آن‌ها چگونه این سیگنال‌ها را قطع می‌کند؟
• تفاوت بین مهارکننده‌های رقابتی با ATP، آلوستریک و کووالانسی (برگشت‌ناپذیر) چیست؟
• چرا تومورها اغلب به TKIs مقاوم می‌شوند و از طریق چه مکانیسم‌هایی؟
• چگونه گزینش‌پذیری هدف با اثربخشی و سمیت خارج از هدف مرتبط است؟

Key concepts

• پروتئین تیروزین کیناز و انتقال فسفات
• جیب اتصال ATP (کاتالیتیکی)
• مهار رقابتی با ATP
• مهارکننده‌های آلوستریک و کووالانسی (برگشت‌ناپذیر)
• BCR-ABL و لوسمی میلوئید مزمن
• جهش نگهبان و مقاومت اکتسابی
• تیروزین کینازهای گیرنده‌ای در مقابل غیرگیرنده‌ای
• گزینش‌پذیری و اثرات خارج از هدف

Key theories

اعتیاد به انکوژن

تومورهایی که به یک تیروزین کیناز فعال به طور مداوم وابسته هستند، مانند BCR-ABL در لوسمی میلوئید مزمن، به مهار انتخابی آن کیناز بسیار حساس هستند، که اثبات بالینی اصل را برای این دسته دارویی فراهم کرد.

Mechanisms

تیروزین کینازها انتقال γ-فسفات ATP را به باقی‌مانده‌های تیروزین پروتئین‌های سوبسترا کاتالیز می‌کنند و آبشارهای سیگنال‌دهی را که تکثیر و بقا را ترویج می‌کنند، فعال می‌سازند. در بسیاری از سرطان‌ها، یک کیناز به طور مداوم فعال می‌شود — از طریق همجوشی ژنی (به عنوان مثال BCR-ABL)، جهش فعال‌کننده، یا بیان بیش از حد گیرنده — به طوری که سیگنال‌دهی بدون کنترل ادامه می‌یابد. بیشتر TKIs مولکول کوچک، رقابتی با ATP هستند: آن‌ها جیب اتصال ATP کیناز را اشغال می‌کنند و از انتقال فسفات جلوگیری می‌کنند، و آبشار پایین‌دستی را متوقف می‌کنند. برخی عوامل به جایگاه‌های آلوستریک متصل می‌شوند یا با یک باقی‌مانده سیستئین پیوند کووالانسی تشکیل می‌دهند تا مهار برگشت‌ناپذیر را به دست آورند. از آنجا که جیب ATP در سراسر کینوم حفظ شده است، طراحی مهارکننده‌هایی با گزینش‌پذیری کافی یک چالش اصلی است، و مهار کیناز خارج از هدف به سمیت‌های معمول این دسته کمک می‌کند. مقاومت معمولاً از طریق جهش‌های ثانویه (مانند جایگزینی‌های نگهبان که اتصال دارو را کاهش می‌دهند)، تقویت هدف، یا فعال‌سازی مسیرهای سیگنال‌دهی فرعی ظاهر می‌شود.

Clinical relevance

TKIs ستون فقرات انکولوژی هدفمند هستند و نمونه‌ای از چگونگی هدایت انتخاب درمان توسط دانش کیناز محرک تومور را نشان می‌دهند. این مدخل مکانیسم و مبنای مفهومی این دسته را برای حمایت از درک چگونگی طبقه‌بندی و عملکرد این داروها توضیح می‌دهد؛ این مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های درمانی فردی نیست و حاوی اطلاعات دوز نیست.

Evidence & guidelines

اثبات بالینی اصل از این واقعیت حاصل شد که ایماتینیب، یک مهارکننده انتخابی BCR-ABL، نرخ پاسخ بالایی را در لوسمی میلوئید مزمن ایجاد کرد و نشان داد که مهار یک کیناز محرک واحد می‌تواند نتایج را تغییر دهد. بررسی‌های مکانیکی بعدی، دسته گسترده‌تر مهارکننده‌های کیناز مولکول کوچک و مبنای ساختاری مهار رقابتی با ATP و کووالانسی را فهرست کردند.

History

شناخت در دهه‌های 1980 و 1990 مبنی بر اینکه سیگنال‌دهی غیرطبیعی تیروزین کیناز باعث تبدیل بدخیم می‌شود، انگیزه جستجو برای مهارکننده‌های انتخابی را فراهم کرد. گزارش‌های بالینی سال 2001 ایماتینیب در لوسمی میلوئید مزمن مثبت برای BCR-ABL، ورود این دسته را نشان داد و مهار کیناز را به عنوان یک استراتژی درمانی قابل دستیابی بازتعریف کرد. نسل‌های بعدی مهارکننده‌ها به جهش‌های مقاومتی پرداختند و دامنه کینازهای قابل هدف‌گیری را گسترش دادند.

Debates

چه مقدار گزینش‌پذیری در یک مهارکننده کیناز مطلوب است؟

مهارکننده‌های بسیار انتخابی سمیت خارج از هدف را محدود می‌کنند اما ممکن است توسط جهش‌های مقاومتی منفرد تضعیف شوند، در حالی که مهارکننده‌های چندهدفه می‌توانند فعالیت را گسترش داده و سیگنال‌دهی فرعی را خنثی کنند، اما به قیمت اثرات خارج از هدف بیشتر؛ تعادل بهینه همچنان یک سوال طراحی است.

Key figures

• Brian Druker
• Nicholas Lydon
• Charles Sawyers
• Nathanael Gray

Seminal works

• druker-2001
• zhang-2009

Frequently asked questions

چرا بیشتر مهارکننده‌های تیروزین کیناز به عنوان رقابتی با ATP توصیف می‌شوند؟

بیشتر TKIs در جیب اتصال ATP کیناز متصل می‌شوند و با ATP رقابت می‌کنند، و از انتقال فسفات توسط آنزیم به سوبسترای خود جلوگیری می‌کنند و در نتیجه آبشار سیگنال‌دهی را متوقف می‌کنند.

چرا تومورها اغلب به یک مهارکننده تیروزین کیناز مقاوم می‌شوند؟

مقاومت معمولاً از جهش‌های ثانویه که اتصال دارو را کاهش می‌دهند (مانند جهش‌های نگهبان)، تقویت کیناز هدف، یا فعال‌سازی مسیرهای سیگنال‌دهی فرعی جایگزین ناشی می‌شود.