مهارکننده‌های رگ‌زایی و هدف‌گیری عروقی

مهارکننده‌های رگ‌زایی عواملی هستند که تشکیل رگ‌های خونی جدید را که تومورها برای رشد فراتر از اندازه کوچک و گسترش خود به آن‌ها نیاز دارند، مسدود می‌کنند. این داروها با قطع سیگنال‌هایی که باعث رشد عروق می‌شوند — که برجسته‌ترین آن‌ها مسیر فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) است — قصد دارند منبع خون تومور را قطع کنند، که راهبردی متمایز از کشتن مستقیم سلول‌های سرطانی است.

Definition

مهارکننده‌های رگ‌زایی عواملی هستند که رشد رگ‌های خونی جدید به درون تومور را سرکوب می‌کنند، معمولاً با مسدود کردن مسیر فاکتور رشد اندوتلیال عروقی، در نتیجه عرضه خون تومور و ظرفیت آن برای رشد و متاستاز را محدود می‌کنند.

Scope

این موضوع به مفهوم رگ‌زایی تومور، محور سیگنال‌دهی VEGF که آن را هدایت می‌کند، رویکردهای اصلی درمانی (آنتی‌بادی‌هایی که VEGF را خنثی می‌کنند، مهارکننده‌های مولکول کوچک کینازهای گیرنده VEGF و گیرنده‌های فریبنده)، و ایده نرمال‌سازی عروقی می‌پردازد. این مطلب جنبه آموزشی-مرجع دارد و حاوی هیچ‌گونه توصیه دوز یا درمان فردی نیست.

Core questions

• چرا تومورها برای رشد فراتر از اندازه کوچک به رگ‌های خونی جدید نیاز دارند؟
• نقش فاکتور رشد اندوتلیال عروقی در رگ‌زایی تومور چیست؟
• آنتی‌بادی‌های ضد VEGF، مهارکننده‌های کیناز گیرنده و گیرنده‌های فریبنده چه تفاوتی با هم دارند؟
• منظور از نرمال‌سازی عروقی چیست و چرا ممکن است اهمیت داشته باشد؟

Key concepts

• رگ‌زایی تومور
• سوئیچ رگ‌زایی
• فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF)
• سیگنال‌دهی گیرنده VEGF (VEGFR)
• آنتی‌بادی مونوکلونال ضد VEGF
• مهارکننده تیروزین کیناز VEGFR
• گیرنده فریبنده (تله VEGF)
• نرمال‌سازی عروقی

Key theories

وابستگی رگ‌زایی تومور

جودا فولکمن پیشنهاد کرد که تومورها نمی‌توانند بدون جذب منبع خون خود، فراتر از چند میلی‌متر رشد کنند، که رگ‌زایی را به یک مرحله محدودکننده سرعت در رشد و متاستاز تومور و در نتیجه یک هدف درمانی تبدیل می‌کند؛ فرض بر این بود که مسدود کردن رگ‌های جدید تومور را مهار می‌کند.

Mechanisms

تومورهای در حال رشد از حد انتشار اکسیژن و مواد مغذی فراتر می‌روند و برای ادامه گسترش باید رگ‌های جدیدی را جذب کنند — رویدادی که سوئیچ رگ‌زایی نامیده می‌شود. هیپوکسی و سیگنال‌دهی انکوژنیک سلول‌های تومور را به ترشح عوامل پیش‌رگ‌زایی سوق می‌دهند که فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) در این میان نقش محوری دارد؛ VEGF به تیروزین کینازهای گیرنده روی سلول‌های اندوتلیال متصل می‌شود و تکثیر، مهاجرت و مونتاژ مویرگ‌های جدید را تحریک می‌کند. درمان ضد رگ‌زایی این مسیر را در چندین نقطه قطع می‌کند: آنتی‌بادی‌های مونوکلونال VEGF در گردش را خنثی می‌کنند، مهارکننده‌های تیروزین کیناز مولکول کوچک دامنه کیناز درون سلولی گیرنده‌های VEGF را مسدود می‌کنند، و گیرنده‌های فریبنده محلول لیگاند را به دام می‌اندازند. فراتر از صرفاً کاهش تعداد رگ‌ها، مسدود کردن VEGF می‌تواند به طور موقت عروق غیرطبیعی و نشت‌کننده تومور را نرمال کند، مکانیزم پیشنهادی که از طریق آن عوامل ضد رگ‌زایی ممکن است تحویل داروهای سیتوتوکسیک همزمان را بهبود بخشند. از آنجا که این عوامل بر یک فرآیند فیزیولوژیکی مشترک با بافت‌های طبیعی عمل می‌کنند، اثرات آن‌ها کاملاً تومور-خاص نیست.

Clinical relevance

درمان ضد رگ‌زایی نمونه برجسته‌ای از هدف‌گیری ریزمحیط و منبع خون تومور به جای خود سلول سرطانی است و نشان می‌دهد که چگونه یک فرضیه علوم پایه در مورد زیست‌شناسی تومور به یک رده درمانی تبدیل شده است. این مدخل مکانیسم را برای حمایت از درک نحوه طبقه‌بندی و عملکرد این رده توضیح می‌دهد؛ این مطلب جنبه آموزشی-مرجع دارد و مبنایی برای تصمیمات تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

اثبات بالینی اصل زمانی حاصل شد که بواسیزوماب، یک آنتی‌بادی مونوکلونال علیه VEGF، در یک کارآزمایی تصادفی، با افزودن به شیمی‌درمانی، نتایج را در سرطان کولورکتال متاستاتیک بهبود بخشید — اولین اثبات اینکه یک عامل ضد رگ‌زایی می‌تواند بقا را طولانی کند. عوامل بعدی مسیر VEGF، از جمله مهارکننده‌های تیروزین کیناز گیرنده و گیرنده‌های فریبنده، در چندین نوع تومور توسعه یافتند، و بررسی‌های مکانیکی رگ‌زایی را به عنوان یک هدف درمانی تثبیت شده معرفی کردند.

History

پیشنهاد جودا فولکمن در سال ۱۹۷۱ مبنی بر اینکه رشد تومور وابسته به رگ‌زایی است، زیست‌شناسی سرطان را بازتعریف کرد و نشان داد که مسدود کردن تشکیل رگ‌های جدید می‌تواند درمانی باشد. شناسایی و کلون‌سازی فاکتور رشد اندوتلیال عروقی توسط ناپلئون فرارا و همکارانش در اواخر دهه ۱۹۸۰ یک هدف مولکولی مشخص را فراهم کرد. این کار منجر به تولید بواسیزوماب، اولین آنتی‌بادی ضد VEGF که در سال ۲۰۰۴ مزیت بقا را نشان داد، و به یک رده گسترده‌تر از مهارکننده‌های مسیر VEGF و مفهوم نرمال‌سازی عروقی شد.

Debates

آیا درمان ضد رگ‌زایی عمدتاً با گرسنه نگه داشتن تومورها عمل می‌کند یا با نرمال‌سازی عروق آن‌ها؟

کاهش عرضه خون و نرمال‌سازی موقت عروق غیرطبیعی تومور توضیحات مکانیکی رقیبی هستند؛ نرمال‌سازی عروقی می‌تواند به طور متناقض تحویل سایر داروها را بهبود بخشد، که نحوه ترکیب و تفسیر بهینه عوامل ضد رگ‌زایی را پیچیده می‌کند.

Key figures

• Judah Folkman
• Napoleone Ferrara
• Robert Kerbel
• Rakesh Jain

Seminal works

• folkman-1971
• leung-1989
• hurwitz-2004
• ferrara-2005

Frequently asked questions

مهارکننده‌های رگ‌زایی چگونه با سرطان مبارزه می‌کنند؟

آن‌ها سیگنال‌هایی — عمدتاً مسیر VEGF — را که تومورها برای رشد رگ‌های خونی جدید استفاده می‌کنند، مسدود می‌کنند، با هدف محدود کردن منبع خون تومور و توانایی آن برای رشد و گسترش، به جای کشتن مستقیم سلول‌های سرطانی.

نرمال‌سازی عروقی چیست؟

این ایده است که مسدود کردن VEGF می‌تواند به طور موقت رگ‌های خونی غیرطبیعی و نشت‌کننده تومور را شبیه به رگ‌های طبیعی کند، که ممکن است تحویل شیمی‌درمانی همزمان را بهبود بخشد؛ این یکی از مکانیسم‌های پیشنهادی برای نحوه عملکرد داروهای ضد رگ‌زایی است.