ایمونوتراپی و مهارکننده‌های ایست بازرسی

ایمونوتراپی سرطان از سیستم ایمنی خود بیمار برای حمله به سلول‌های تومور استفاده می‌کند. مؤثرترین شکل آن، مهار ایست بازرسی ایمنی، از آنتی‌بادی‌ها علیه گیرنده‌های مهاری مانند CTLA-4 و PD-1 برای رهاسازی ترمزهای طبیعی سلول‌های T استفاده می‌کند و به آن‌ها اجازه می‌دهد تا سرطان را شناسایی و از بین ببرند — رویکردی که پاسخ‌های ماندگاری را در سرطان‌هایی که زمانی غیرقابل درمان تلقی می‌شدند، ایجاد کرده است.

Definition

مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی آنتی‌بادی‌های مونوکلونال هستند که مسیرهای سیگنالینگ مهاری (مانند CTLA-4 و PD-1/PD-L1) را که توسط تومورها برای سرکوب سلول‌های T استفاده می‌شوند، مسدود می‌کنند و بدین ترتیب پاسخ ایمنی ضد توموری را فعال می‌سازند.

Scope

این موضوع به مبانی ایمونولوژیک مهار ایست بازرسی می‌پردازد: چگونه تومورها از حمله ایمنی فرار می‌کنند، چگونه مسدود کردن مسیرهای ایست بازرسی فعالیت سلول‌های T را بازیابی می‌کند، کلاس‌های اصلی آنتی‌بادی، الگوی متمایز سمیت مرتبط با ایمنی، و پیش‌بینی‌کننده‌های پاسخ. این یک مرجع مفهومی است و راهنمایی در مورد دوز یا درمان فردی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• تومورها چگونه از سیستم ایمنی فرار می‌کنند؟
• ایست‌های بازرسی ایمنی چه هستند و مسدود کردن آن‌ها چگونه عمل می‌کند؟
• چرا رویدادهای جانبی نامطلوب مرتبط با ایمنی رخ می‌دهند؟
• کدام بیماران به احتمال زیاد به مهار ایست بازرسی پاسخ می‌دهند؟

Key concepts

• نظارت و فرار ایمنی سرطان
• گیرنده‌های هم‌مهارکننده سلول T
• مهار CTLA-4
• مهار PD-1 / PD-L1
• رویدادهای جانبی نامطلوب مرتبط با ایمنی
• بار جهش تومور و بیان PD-L1
• پاسخ ماندگار و حافظه ایمنی

Key theories

مهار ایست بازرسی ایمنی

فعال‌سازی سلول T به طور معمول توسط گیرنده‌های مهاری «ایست بازرسی» مهار می‌شود؛ تومورها از این‌ها برای فرار از حمله ایمنی سوءاستفاده می‌کنند و آنتی‌بادی‌هایی که ایست‌های بازرسی را مسدود می‌کنند، این مهار را برداشته و پاسخ سلول T ضد توموری را آزاد می‌کنند — اصلی که ابتدا به صورت تجربی با مهار CTLA-4 نشان داده شد.

Mechanisms

حمله مؤثر سلول T به تومور هم به شناسایی آنتی‌ژن و هم به رهایی از سیگنال‌های مهاری نیاز دارد. تومورها از مسیرهای ایست بازرسی فیزیولوژیک — CTLA-4، که آغازین شدن اولیه سلول T را محدود می‌کند، و PD-1 با لیگاند خود PD-L1، که فعالیت سلول T را در ریزمحیط تومور کاهش می‌دهد — برای سرکوب پاسخ ایمنی بهره‌برداری می‌کنند. آنتی‌بادی‌های مهارکننده ایست بازرسی این تعاملات را مسدود می‌کنند و فعال‌سازی و تکثیر سلول T را علیه آنتی‌ژن‌های تومور بازیابی می‌کنند. از آنجایی که همین مسیرها به طور معمول از خودایمنی محافظت می‌کنند، رهاسازی آن‌ها می‌تواند التهاب را در بافت‌های سالم تحریک کند، که رویدادهای جانبی نامطلوب مرتبط با ایمنی مشخصه هستند. پاسخ در تومورهایی با بار جهش بالاتر یا بیان PD-L1 محتمل‌تر است، اگرچه این بیومارکرها ناقص هستند و پاسخ‌های موفق می‌توانند به طور غیرمعمولی ماندگار باشند، که با ایجاد حافظه ایمنی سازگار است.

Clinical relevance

مهارکننده‌های ایست بازرسی به گزینه‌های استاندارد در بسیاری از سرطان‌ها تبدیل شده‌اند و به طور فزاینده‌ای با شیمی‌درمانی، عوامل هدفمند یا با یکدیگر ترکیب می‌شوند. درک ایمونولوژی آن‌ها به شناسایی مشخصات متمایز سود و سمیت آن‌ها و مراقبت چند رشته‌ای آگاهانه کمک می‌کند. این مدخل مکانیسم‌ها را توضیح می‌دهد و مبنایی برای انتخاب عوامل یا مدیریت سمیت در هیچ بیمار خاصی نیست.

Evidence & guidelines

مهارکننده‌های ایست بازرسی از طریق کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده در ملانوما و سایر تومورها، از جمله مهار ترکیبی CTLA-4 به علاوه PD-1، وارد عمل شدند و استفاده از آن‌ها و مدیریت سمیت مرتبط با ایمنی توسط دستورالعمل‌های خاص تومور و مدیریت سمیت (مانند NCCN, ASCO, ESMO) ساختار یافته است. این مرجع اصول را خلاصه می‌کند و آن توصیه‌ها را بازتولید نمی‌کند.

History

این حوزه از اثبات این که مسدود کردن گیرنده مهاری CTLA-4 می‌تواند ایمنی ضد توموری را در مدل‌های تجربی افزایش دهد، رشد کرد، کاری که همراه با کشف مسیر PD-1، با جایزه نوبل به رسمیت شناخته شد. سپس آنتی‌بادی‌های ضد CTLA-4 و ضد PD-1 مزایای ماندگاری را در ملانومای پیشرفته و طیف وسیعی از سرطان‌ها نشان دادند و مهار ترکیبی ایست بازرسی نتایج را بیشتر بهبود بخشید و ایمونوآنکولوژی را به عنوان یک روش اصلی درمان سیستمیک تثبیت کرد.

Debates

پیش‌بینی این که چه کسی پاسخ خواهد داد

بیان PD-L1 و بار جهش تومور با سود مرتبط هستند، اما هیچ‌کدام به طور قابل اعتمادی پاسخ‌دهندگان یا عدم پاسخ‌دهندگان را شناسایی نمی‌کنند، که جستجو برای بیومارکرهای پیش‌بینی‌کننده قوی را به یک سؤال باز و از نظر بالینی مهم تبدیل می‌کند.

توازن بین اثربخشی و سمیت ایمنی

مهار ترکیبی ایست بازرسی نرخ پاسخ را افزایش می‌دهد اما همچنین فراوانی و شدت رویدادهای جانبی نامطلوب مرتبط با ایمنی را نیز بالا می‌برد، که سؤالات مداومی را در مورد چگونگی سنجش اثربخشی اضافی در برابر آسیب اضافی مطرح می‌کند.

Key figures

• James P. Allison
• Tasuku Honjo
• Antoni Ribas
• Jedd D. Wolchok
• Drew M. Pardoll

Seminal works

• leach-allison-1996
• ribas-wolchok-2018
• wolchok-2017

Frequently asked questions

ایمونوتراپی چه تفاوتی با شیمی‌درمانی دارد؟

شیمی‌درمانی مستقیماً به سلول‌های سرطانی حمله می‌کند، در حالی که ایمونوتراپی ایست بازرسی خود سلول‌ها را از بین نمی‌برد — بلکه ترمزهای سلول‌های ایمنی خود بیمار را برمی‌دارد تا بتوانند تومور را شناسایی و از بین ببرند.

چرا ایمونوتراپی می‌تواند باعث التهاب در اندام‌های سالم شود؟

مسیرهای ایست بازرسی که داروها مسدود می‌کنند، به طور معمول به جلوگیری از حمله سیستم ایمنی به بافت‌های خود بدن کمک می‌کنند، بنابراین رهاسازی آن‌ها می‌تواند منجر به التهاب مرتبط با ایمنی در اندام‌هایی مانند پوست، روده یا غدد درون‌ریز شود.