مهارکنندههای برگشتناپذیر آنزیم
مهار برگشتناپذیر آنزیم زمانی رخ میدهد که یک مهارکننده پیوندی پایدار، معمولاً کووالانسی، با آنزیم تشکیل میدهد و فعالیت آن را بهطور دائم از بین میبرد. برخلاف مهارکنندههای برگشتپذیر، مهارکنندههای برگشتناپذیر نمیتوانند به سادگی جدا شوند، بنابراین فعالیت تنها زمانی بازیابی میشود که سلول آنزیم جدیدی سنتز کند.
Definition
مهار برگشتناپذیر، غیرفعالسازی یک آنزیم توسط یک مهارکننده است که پیوندی پایدار، معمولاً کووالانسی، با آن تشکیل میدهد و منجر به از دست دادن وابسته به زمان و اساساً دائمی فعالیت کاتالیزوری میشود.
Scope
این مدخل شامل غیرفعالسازی کووالانسی، مورد خاص مهارکنندههای مبتنی بر مکانیسم (خودکش) و چگونگی توصیف مهار برگشتناپذیر از نظر کینتیکی توسط سرعت غیرفعالسازی به جای ثابت تعادل است. این یک مرجع بیوشیمیایی و روششناختی است، نه راهنمای بالینی.
Core questions
- آیا مهارکننده پیوند کووالانسی تشکیل میدهد و آیا از دست دادن فعالیت وابسته به زمان است؟
- آیا مهارکننده به خودی خود واکنشپذیر است یا توسط ماشینآلات کاتالیزوری خود آنزیم فعال میشود (مبتنی بر مکانیسم)؟
- هنگامی که تعادل اتصال وجود ندارد، قدرت چگونه توصیف میشود؟
Key concepts
- تشکیل پیوند کووالانسی
- از دست دادن فعالیت وابسته به زمان (پیشرونده)
- معیار قدرت kinact/Ki
- مهارکنندههای مبتنی بر مکانیسم (خودکش)
- بازیابی نیاز به سنتز آنزیم de novo دارد
Key theories
- کینتیک غیرفعالسازی وابسته به زمان
- مهار برگشتناپذیر به عنوان اتصال برگشتپذیر اولیه و سپس یک مرحله شیمیایی برگشتناپذیر مدلسازی میشود؛ قدرت با ثابت سرعت مرتبه دوم kinact/Ki (یا kinact/KI) توصیف میشود، همانطور که در تحلیل کیتز-ویلسون از غیرفعالسازی وابسته به زمان رسمی شده است.
- غیرفعالسازی مبتنی بر مکانیسم (خودکش)
- یک مهارکننده مبتنی بر مکانیسم، یک آنالوگ سوبسترای غیرواکنشپذیر است که آنزیم آن را به یک گونه واکنشپذیر در جایگاه فعال خود تبدیل میکند، که سپس یک پیوند کووالانسی تشکیل میدهد و آنزیم را غیرفعال میکند و گزینشپذیری بالایی برای هدف فراهم میکند.
Mechanisms
یک مهارکننده برگشتناپذیر معمولاً به آنزیم به صورت برگشتپذیر متصل میشود و سپس یک مرحله شیمیایی برگشتناپذیر را طی میکند که اغلب منجر به تشکیل پیوند کووالانسی با یک باقیمانده در جایگاه فعال میشود. بنابراین، فعالیت به تدریج در طول زمان از بین میرود و با یک ثابت سرعت غیرفعالسازی توصیف میشود، نه با یک ثابت تعادل Ki؛ چارچوب کینتیکی غیرفعالسازی استیلکولیناستراز توسط کیتز-ویلسون این رویکرد را تثبیت کرد (Kitz & Wilson, 1962). مهارکنندههای مبتنی بر مکانیسم، یا خودکش، تا زمانی که عمل کاتالیزوری خود آنزیم آنها را به یک واسطه واکنشپذیر در جایگاه فعال تبدیل کند، غیرفعال هستند، که سپس به صورت کووالانسی پیوند مییابد و گزینشپذیری برای آنزیم هدف را فراهم میکند (Rando, 1977). غیرفعالسازی کووالانسی در بسیاری از کلاسهای پروتئاز و سایر آنزیمها مورد بهرهبرداری قرار میگیرد (Powers et al., 2002). از آنجا که پیوند پایدار است، فعالیت تنها با سنتز آنزیم جدید بازمیگردد.
Clinical relevance
چندین دسته دارویی پرکاربرد به عنوان مهارکنندههای برگشتناپذیر یا مبتنی بر مکانیسم عمل میکنند و ویژگی بارز آنها مدت اثر است که توسط بازسنتز آنزیم تعیین میشود، نه توسط پاکسازی دارو (Copeland, 2013). این مدخل مکانیسم را برای مرجع و آموزش توضیح میدهد و توصیههای دوز یا درمانی ارائه نمیدهد.
History
غیرفعالسازی کووالانسی آنزیمها به طور فشرده از طریق کار بر روی استیلکولیناستراز و عوامل ارگانوفسفره مورد مطالعه قرار گرفت، و کیتز و ویلسون در سال 1962 یک تحلیل کینتیکی تأثیرگذار از غیرفعالسازی وابسته به زمان ارائه دادند (Kitz & Wilson, 1962). مفهوم مهارکنندههای مبتنی بر مکانیسم، که برای فعال شدن توسط خود آنزیم هدف طراحی شدهاند، در دهه 1970 مطرح شد (Rando, 1977) و بعدها در کلاسهای پروتئاز مورد بررسی قرار گرفت (Powers et al., 2002).
Key figures
- Irwin B. Wilson
- Richard Kitz
- Robert R. Rando
- James C. Powers
Related topics
Seminal works
- kitz-wilson-1962
- rando-1977
- powers-2002
Frequently asked questions
- چرا مهار برگشتناپذیر با یک سرعت به جای ثابت مهار توصیف میشود؟
- از آنجا که مهارکننده به جای رسیدن به تعادل اتصال، یک پیوند کووالانسی پایدار تشکیل میدهد، قدرت با سرعت غیرفعال شدن آنزیم مشخص میشود که با ثابت سرعت مرتبه دوم kinact/Ki خلاصه میشود.
- چه چیزی یک مهارکننده مبتنی بر مکانیسم (خودکش) را انتخابی میکند؟
- این ماده از نظر شیمیایی غیرواکنشپذیر است تا زمانی که ماشینآلات کاتالیزوری خود آنزیم هدف آن را به یک گونه واکنشپذیر در جایگاه فعال تبدیل کند، بنابراین به طور ترجیحی آنزیمی را که آن را پردازش میکند، غیرفعال میکند.