اتصال پروتئینی

بسیاری از داروها در خون تا حدی به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شوند، عمدتاً آلبومین (که داروهای اسیدی و خنثی را متصل می‌کند) و آلفا-۱-اسید گلیکوپروتئین (که بسیاری از داروهای بازی را متصل می‌کند). از آنجا که تنها داروی غیرمتصل یا آزاد می‌تواند از غشاها عبور کند، به اهداف خود متصل شود و پاکسازی شود، تعادل بین داروی متصل و آزاد یک عامل تعیین‌کننده اصلی در توزیع و اثر دارو است.

Definition

اتصال پروتئینی، پیوند برگشت‌پذیر و معمولاً غیرکووالانسی یک دارو با پروتئین‌های پلاسما یا بافت است که تعادلی بین داروی متصل و غیرمتصل (آزاد) برقرار می‌کند که در آن تنها کسر آزاد از نظر فارماکولوژیک فعال و برای توزیع و حذف در دسترس است.

Scope

این موضوع به اتصال برگشت‌پذیر داروها به پروتئین‌های پلاسما (و بافت) می‌پردازد: پروتئین‌های اصلی اتصال‌دهنده، مفهوم کسر غیرمتصل، چگونگی شکل‌دهی اتصال به توزیع و تفسیر غلظت‌های کل دارو، و اهمیت بالینی مورد بحث تغییرات در اتصال پروتئینی. این یک مدخل مرجع و آموزشی در فارماکوکینتیک است و هیچ راهنمایی دوزدهی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• کدام پروتئین‌های پلاسما داروها را متصل می‌کنند و چگونه اتصال به شیمی دارو بستگی دارد؟
• چرا تنها کسر غیرمتصل (آزاد) یک دارو توزیع و اثر آن را تعیین می‌کند؟
• اتصال پروتئینی چگونه بر تفسیر غلظت‌های کل اندازه‌گیری شده دارو تأثیر می‌گذارد؟
• در چه شرایطی، اگر اصلاً، تغییرات در اتصال پروتئینی پیامدهای بالینی دارند؟

Key concepts

• آلبومین و آلفا-۱-اسید گلیکوپروتئین
• داروی متصل در مقابل آزاد (غیرمتصل)
• کسر غیرمتصل
• تعادل اتصال برگشت‌پذیر
• تداخلات جابجایی
• پاکسازی محدودکننده در مقابل غیرمحدودکننده
• غلظت کل در مقابل داروی آزاد

Mechanisms

داروها به طور برگشت‌پذیر با جایگاه‌های اتصال بر روی پروتئین‌های پلاسما مرتبط می‌شوند؛ آلبومین حامل اصلی برای داروهای اسیدی و خنثی است، در حالی که آلفا-۱-اسید گلیکوپروتئین بسیاری از داروهای بازی و لیپوفیلیک را متصل می‌کند. تعادل بین داروی متصل و آزاد توسط کسر غیرمتصل توصیف می‌شود، و از آنجا که داروی متصل به پروتئین نمی‌تواند از غشاها انتشار یابد، تنها کسر آزاد به بافت‌ها توزیع می‌شود، بر روی اهداف عمل می‌کند و به اندام‌های پاکسازی‌کننده ارائه می‌شود. هنگامی که دو دارو برای یک جایگاه اتصال رقابت می‌کنند، یکی ممکن است دیگری را جابجا کند و به طور موقت کسر آزاد را افزایش دهد؛ با این حال، برای بیشتر داروها، افزایش داروی آزاد با افزایش پاکسازی و بازتوزیع جبران می‌شود، بنابراین غلظت‌های آزاد در حالت پایدار و اثر کمتر از آنچه که تغییر در اتصال به تنهایی نشان می‌دهد، تغییر می‌کند.

Clinical relevance

اتصال پروتئینی برای تفسیر پایش درمانی دارو مهم است، زیرا بیشتر آزمایش‌ها غلظت‌های کل (متصل به علاوه آزاد) را گزارش می‌کنند، حتی اگر تنها داروی آزاد فعال باشد؛ این موضوع برای داروهای با اتصال بالا در شرایط تغییر سطح پروتئین اهمیت بیشتری دارد. به عنوان یک مفهوم مرجع توصیفی، از ارزیابی شواهد حمایت می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های دوزدهی فردی نیست.

Evidence & guidelines

چارچوب اتصال پروتئینی در متون و بررسی‌های فارماکوکینتیک تثبیت شده است؛ موضع غالب در ادبیات این است که برای بیشتر داروها، تغییرات جداگانه در اتصال پروتئین پلاسما به دلیل تنظیمات فارماکوکینتیکی جبران‌کننده، تأثیر بالینی محدودی دارند.

History

شناخت این که داروها تا حدی به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شوند، و این که جابجایی می‌تواند مواجهه با داروی آزاد را تغییر دهد، در اواسط قرن بیستم منجر به نگرانی در مورد تداخلات دارویی مبتنی بر اتصال شد. تحلیل‌های کمی بعدی، به ویژه استدلال‌هایی که تغییرات جبران‌کننده در پاکسازی، مواجهه با داروی آزاد را تعدیل می‌کنند، بسیاری از این تداخلات را از نظر بالینی جزئی بازتعریف کردند و نحوه تفسیر اتصال پروتئینی را بهبود بخشیدند.

Debates

آیا تغییرات در اتصال پروتئین پلاسما اثرات بالینی معنی‌داری دارند؟

مدت‌ها تصور می‌شد که جابجایی از جایگاه‌های اتصال باعث تداخلات دارویی مهم می‌شود، اما تحلیل‌های بعدی استدلال کردند که برای بیشتر داروها، غلظت آزاد در حالت پایدار بیشتر توسط پاکسازی و دوز کنترل می‌شود تا توسط اتصال، بنابراین تغییرات اتصال معمولاً از اهمیت بالینی محدودی برخوردارند؛ استثناهایی برای برخی داروهای با اتصال بالا و شاخص درمانی باریک وجود دارد.

Key figures

• Leslie Benet
• Jason Roberts
• Malcolm Rowland

Seminal works

• benet-2002
• roberts-2013
• lombardo-2002

Frequently asked questions

چرا اگر بیشتر دارو به پروتئین متصل باشد، تنها داروی آزاد اهمیت دارد؟

داروی متصل به پروتئین نمی‌تواند از غشاها عبور کند یا به هدف خود متصل شود؛ تنها کسر غیرمتصل توزیع می‌شود، عمل می‌کند و حذف می‌شود، بنابراین غلظت آزاد اثر فارماکولوژیک را تعیین می‌کند حتی زمانی که بیشتر دارو متصل است.

آیا تداخلات دارویی اتصال پروتئینی معمولاً از نظر بالینی مهم هستند؟

برای بیشتر داروها، خیر: هنگامی که یک دارو دیگری را از اتصال جابجا می‌کند، افزایش موقت در داروی آزاد با افزایش پاکسازی و بازتوزیع جبران می‌شود، بنابراین مواجهه آزاد در حالت پایدار تغییر کمی می‌کند؛ استثنائات بالینی مرتبط محدود به برخی داروهای با اتصال بالا و شاخص درمانی باریک هستند.