توزیع و اتصال بافتی
توزیع، مرحلهای از فارماکوکینتیک است که در آن دارو، پس از ورود به گردش خون سیستمیک، به طور برگشتپذیر بین خون و بافتهای بدن حرکت میکند. میزان و سرعت توزیع یک دارو توسط جریان خون، نفوذپذیری غشاهای بیولوژیکی و سدها، و میزان اتصال دارو به پروتئینهای پلاسما و اجزای بافتی تعیین میشود. این حوزه مفاهیم اصلی را که توصیف میکنند دارو پس از رسیدن به خون به کجا میرود و چه چیزی تعادل بین داروی متصل و آزاد را تعیین میکند، گردآوری میکند.
Definition
توزیع و اتصال بافتی به انتقال برگشتپذیر یک دارو بین جریان خون و بافتها، همراه با تعادلهای اتصال به پروتئین و بافت اشاره دارد که کسر داروی آزاد (از نظر فارماکولوژیک در دسترس) در مقابل داروی متصل را در هر زمان تعیین میکند.
Scope
این حوزه عوامل تعیینکننده توزیع دارو و تعاملات اتصالی که آن را شکل میدهند، پوشش میدهد: عبور از سدهای تخصصی مانند سد خونی-مغزی، اتصال برگشتپذیر به پروتئینهای پلاسما، حجم توزیع به عنوان یک پارامتر خلاصهکننده که مقدار دارو در بدن را به غلظت پلاسمایی مرتبط میکند، و تقسیمبندی دارو به بافتهای خاص. این یک گروه مرجع و آموزشی در فارماکوکینتیک است و راهنمایی دوز یا درمان ارائه نمیدهد.
Sub-topics
Core questions
- چه عوامل فیزیولوژیکی و فیزیکوشیمیایی تعیین میکنند که یک دارو تا چه حد در بدن توزیع میشود؟
- چگونه اتصال به پروتئین پلاسما و بافت، دارو را بین بخشهای متصل و آزاد تقسیم میکند؟
- حجم توزیع چگونه رابطه بین دوز، غلظت پلاسما و مقدار دارو در بدن را خلاصه میکند؟
- چرا سدهای تخصصی مانند سد خونی-مغزی دسترسی بسیاری از داروها را به بخشهای خاص محدود میکنند؟
Key concepts
- فاز توزیع
- اتصال به پروتئین پلاسما (داروی متصل در مقابل آزاد)
- اتصال و تقسیمبندی بافتی
- حجم توزیع
- سد خونی-مغزی و سدهای بافتی
- توزیع محدود به پرفیوژن در مقابل محدود به نفوذپذیری
- ضریب تقسیم بافت:پلاسما
Mechanisms
پس از جذب، دارو در خون حمل میشود و با بافتها از طریق دیوارههای مویرگی و غشاهای سلولی تبادل مییابد. سرعت تبادل به جریان خون منطقهای (بافتهای محدود به پرفیوژن به سرعت به تعادل میرسند) و به نفوذپذیری غشا (بافتهای محدود به نفوذپذیری به آرامی به تعادل میرسند) بستگی دارد، در حالی که میزان توزیع به اتصال بستگی دارد. داروی متصل به پروتئینهای پلاسما مانند آلبومین و آلفا-۱-اسید گلیکوپروتئین در گردش خون باقی میماند، در حالی که اتصال به اجزای بافتی دارو را از پلاسما خارج میکند؛ تنها داروی غیرمتصل (آزاد) از غشاها عبور میکند و با اهداف تعامل دارد. تعادل این تعادلهای اتصالی، همراه با لیپوفیلی، حجم ظاهری توزیع و ضرایب تقسیم بافت:پلاسما را تعیین میکند که مدلهای مبتنی بر فیزیولوژی برای توصیف محل تجمع دارو از آنها استفاده میکنند.
Clinical relevance
مفاهیم توزیع زیربنای تفسیر غلظتهای دارویی پلاسما هستند و توضیح میدهند که چرا برخی داروها به سیستم عصبی مرکزی یا سایر بخشها میرسند در حالی که برخی دیگر نمیرسند. درک داروی متصل در مقابل آزاد و حجم توزیع بخشی از ارزیابی شواهد و سواد نظارت درمانی در علوم بهداشتی است. این مدخل توصیفی و آموزشی است و مبنایی برای تصمیمگیریهای فردی در مورد دوز یا درمان نیست.
Evidence & guidelines
مفاهیم این حوزه بیشتر در کتابهای درسی و مرورهای فارماکوکینتیک تثبیت شدهاند تا در کارآزماییهای بالینی؛ چارچوب حجم توزیع و اتصال پروتئینی در عملکردهای نظارتی و مدلسازی برای شناسایی داروهای جدید استاندارد است.
History
توصیف کمی توزیع از فارماکوکینتیک محفظهای در اواسط قرن بیستم نشأت گرفت، با مفاهیم حجم توزیع و اتصال پروتئینی که به ابزارهای استانداردی برای شناسایی سرنوشت دارو تبدیل شدند. کارهای بعدی این ایدهها را به مدلهای مبتنی بر فیزیولوژی گسترش دادند که تقسیمبندی بافتی را از خواص دارو و ترکیب بافت پیشبینی میکنند.
Debates
- تغییرات در اتصال پروتئین پلاسما از نظر بالینی چقدر اهمیت دارند؟
- دیدگاه دیرینهای معتقد بود که تغییر اتصال پروتئین به طور معنیداری اثر دارو را تغییر میدهد، اما تحلیلهای بعدی استدلال کردند که برای اکثر داروها چنین تغییراتی پیامد بالینی محدودی دارند زیرا تغییرات جبرانی در کلیرانس، مواجهه با داروی آزاد را نسبتاً پایدار نگه میدارد.
Key figures
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
- Leslie Benet
Related topics
Seminal works
- rowland-tozer-2011
- benet-2002
- lombardo-2002
Frequently asked questions
- فاز توزیع فارماکوکینتیک چه چیزی را توصیف میکند؟
- این فاز توصیف میکند که چگونه یک دارو، پس از ورود به خون، به طور برگشتپذیر به داخل و خارج از بافتهای بدن حرکت میکند؛ میزان این حرکت توسط جریان خون، نفوذپذیری غشا و اتصال به پروتئینهای پلاسما و بافتها شکل میگیرد.
- چرا فقط داروی آزاد برای توزیع و اثر اهمیت دارد؟
- داروی متصل به پروتئینهای پلاسما یا بافت نمیتواند از غشاها عبور کند یا با اهداف درگیر شود؛ تنها کسر غیرمتصل (آزاد) برای توزیع، عمل و حذف در دسترس است، بنابراین تعادلهای اتصال، مواجهه مؤثر را تعیین میکنند.