راهبردهای دوزاژ اولیه و نگهدارنده

راهبردهای دوزاژ، یک مواجهه هدفمند را به یک رژیم درمانی تبدیل می‌کنند. دوز اولیه برای رسیدن سریع به غلظت هدف با پر کردن حجم توزیع استفاده می‌شود؛ سپس یک رژیم نگهدارنده بیمار را نزدیک به آن هدف نگه می‌دارد و آنچه را که کلیرانس حذف می‌کند، جایگزین می‌نماید. این دو به سوالات متفاوتی پاسخ می‌دهند و به پارامترهای فارماکوکینتیک متفاوتی بستگی دارند.

Definition

دوز اولیه، دوز اولیه ای است که متناسب با حجم توزیع برای دستیابی سریع به غلظت هدف تعیین می‌شود؛ دوز نگهدارنده، نرخ تجویز متناسب با کلیرانس برای حفظ آن هدف در حالت پایدار است.

Scope

این موضوع اساس مفهومی دوزاژ اولیه و نگهدارنده، چگونگی ارتباط هر یک با حجم توزیع، کلیرانس و نیمه‌عمر، و چگونگی تأثیر فاصله دوز و حالت پایدار بر پروفایل غلظت را توضیح می‌دهد. همچنین به معرفی فردی‌سازی دوز و ایده بازنگری رژیم با استفاده از غلظت‌های اندازه‌گیری شده (شامل پیش‌بینی بیزی) می‌پردازد. این یک گزارش مرجع از اصول است و حاوی هیچ توصیه دوزی برای هیچ فردی نیست.

Core questions

• چه زمانی دوز اولیه ارزشمند است و چه پارامتری اندازه آن را تعیین می‌کند؟
• چگونه کلیرانس نرخ نگهدارنده مورد نیاز برای حفظ غلظت هدف را تعیین می‌کند؟
• چگونه فاصله دوز و نیمه‌عمر نوسان بین پیک و فرورفتگی را شکل می‌دهند؟
• چگونه می‌توان از غلظت‌های اندازه‌گیری شده برای بازنگری رژیم برای یک فرد استفاده کرد؟

Key concepts

• دوز اولیه و حجم توزیع
• نرخ نگهدارنده و کلیرانس
• حالت پایدار و زمان رسیدن به حالت پایدار
• فاصله دوز، پیک و نوسان فرورفتگی
• نیمه‌عمر به عنوان پیوند بین کلیرانس و حجم
• تجویز مداوم در مقابل متناوب
• فردی‌سازی دوز بیزی

Key theories

طراحی رژیم مبتنی بر پارامتر

یک رژیم از دو واقعیت فارماکوکینتیک مستقل ساخته می‌شود: حجم توزیع دوز اولیه مورد نیاز برای رسیدن به یک غلظت را کنترل می‌کند، و کلیرانس نرخ نگهدارنده مورد نیاز برای حفظ آن را کنترل می‌کند، بنابراین دو جزء به طور جداگانه طراحی شده و سپس ترکیب می‌شوند.

Mechanisms

دوز اولیه حجم ظاهری توزیع را پر می‌کند، بنابراین اندازه آن با آن حجم و غلظت هدف متناسب است، مستقل از سرعت پاکسازی دارو. رژیم نگهدارنده داروی حذف شده را جایگزین می‌کند، بنابراین نرخ دوز که غلظت حالت پایدار معینی را حفظ می‌کند، با کلیرانس متناسب است. نیمه‌عمر، که به طور مشترک به حجم و کلیرانس بستگی دارد، مدت زمان رسیدن به حالت پایدار (تقریباً چهار تا پنج نیمه‌عمر) و میزان نوسان غلظت‌ها بین دوزها را برای یک فاصله معین تعیین می‌کند. ویژگی مواجهه که رژیم باید آن را بهینه کند از فارماکودینامیک ناشی می‌شود: کار ضدباکتریایی کریگ نشان می‌دهد که آیا حداکثر کردن پیک، زمان بالای آستانه، یا سطح زیر منحنی، تعیین می‌کند که آیا باید دوزهای بزرگتر و با دفعات کمتر، دوزهای با دفعات بیشتر، یا انفوزیون مداوم تجویز شود. در مواردی که مواجهه نامشخص است، غلظت‌های اندازه‌گیری شده می‌توانند تخمین پارامترهای فرد را به‌روز کنند و رژیم می‌تواند بازنگری شود، که اساس پیش‌بینی دوز بیزی است.

Clinical relevance

این اصول توضیح می‌دهند که چرا رژیم‌های برخی داروها شامل یک فاز اولیه متمایز هستند و چرا دوز نگهدارنده در صورت اختلال در کلیرانس کاهش می‌یابد. این مدخل استدلال پشت طراحی رژیم را به عنوان یک ماده مرجع آموزشی توصیف می‌کند؛ دوزهای اولیه، دوزهای نگهدارنده، فواصل، یا هرگونه توصیه دوز فردی را ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

منطق مبتنی بر پارامتر دوزاژ اولیه و نگهدارنده در متون فارماکوکینتیک بالینی استاندارد است (Rowland & Tozer, 2011) و از مدل‌سازی PK-PD پیروی می‌کند (Holford & Sheiner, 1981). اینکه یک رژیم باید کدام هدف مواجهه را دنبال کند، خاص دارو است و از داده‌های غلظت-اثر (Craig, 1998) مشتق می‌شود، و ارزش بازنگری رژیم با هدایت غلظت به صورت دارو به دارو ارزیابی شده است (Touw et al., 2005).

History

تمایز بین پر کردن ظرفیت نگهداری دارو در بدن و تطابق حذف با فارماکوکینتیک کمپارتمانی بنیادی اواسط قرن بیستم بازمی‌گردد. با بلوغ فارماکوکینتیک بالینی، طراحی رژیم‌ها بر اساس پارامتر و استفاده از غلظت‌های اندازه‌گیری شده برای فردی‌سازی آنها استاندارد شد، و روش‌های پیش‌بینی بیزی، با تکیه بر مدل‌سازی جمعیتی شاینر، امکان داد تا داده‌های پراکنده بیمار یک رژیم را اصلاح کنند.

Debates

دوزاژ متناوب در مقابل انفوزیون مداوم

برای داروهایی که اثر آنها به زمان بالای آستانه بستگی دارد، انفوزیون مداوم یا طولانی‌مدت می‌تواند مواجهه هدف را با اطمینان بیشتری نسبت به دوزاژ متناوب به دست آورد، در حالی که برای اثرات وابسته به پیک، دوزهای متناوب بزرگتر ترجیح داده می‌شوند؛ بهترین راهبرد از رابطه مواجهه-اثر دارو پیروی می‌کند تا یک قانون واحد.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Nicholas Holford
• Lewis Sheiner
• William Craig

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• craig-1998

Frequently asked questions

چرا گاهی اوقات دوز اولیه قبل از دوز نگهدارنده تجویز می‌شود؟

زیرا رسیدن به حالت پایدار تنها با دوز نگهدارنده حدود چهار تا پنج نیمه‌عمر طول می‌کشد، که ممکن است زمانی که به سرعت به یک اثر نیاز است، بسیار کند باشد. دوز اولیه حجم توزیع را پر می‌کند تا غلظت هدف زودتر به دست آید؛ سپس دوز نگهدارنده آن را حفظ می‌کند.

چه چیزی دوز نگهدارنده را در مقابل دوز اولیه تعیین می‌کند؟

از نظر مفهومی آنها به پارامترهای متفاوتی بستگی دارند: دوز اولیه با حجم توزیع و غلظت هدف متناسب است، در حالی که نرخ نگهدارنده با کلیرانس، یعنی ظرفیت بدن برای حذف دارو، متناسب است.