غلظت حالت پایدار و تجمع دارو

حالت پایدار (Steady state) وضعیتی است که در طول دوزینگ مکرر یا مداوم، سرعت ورود دارو به بدن با سرعت حذف آن برابر می‌شود، به طوری که غلظت دارو در اطراف یک میانگین ثابت از یک دوز به دوز بعدی نوسان می‌کند. تجمع (Accumulation) به افزایش تدریجی دارو اشاره دارد که قبل از رسیدن به حالت پایدار رخ می‌دهد، زیرا هر دوز قبل از اینکه دوز قبلی به طور کامل حذف شود، تجویز می‌گردد.

Definition

حالت پایدار، وضعیت دوزینگ است که در آن میانگین سرعت ورود دارو با میانگین سرعت حذف برابر می‌شود و یک غلظت میانگین پایدار را در طول یک فاصله دوزینگ ایجاد می‌کند؛ تجمع، افزایش محتوای دارو در بدن در طول دوزینگ مکرر است که زمانی رخ می‌دهد که دوزهای متوالی قبل از حذف کامل همپوشانی پیدا کنند.

Scope

این مبحث به چگونگی رسیدن غلظت‌های دارو به یک سطح ثابت (پلاتو) در طول دوزینگ‌های متعدد، زمان لازم برای رسیدن به آن (که توسط نیمه‌عمر حذف تعیین می‌شود)، میانگین و نوسانات غلظت در حالت پایدار، و نسبت تجمع که میزان انباشتگی دارو را کمی‌سازی می‌کند، می‌پردازد. این یک مفهوم کمی فارماکوکینتیک است و برای مرجع و آموزش ارائه شده است، نه به عنوان راهنمای دوزینگ.

Core questions

• چه زمانی غلظت یک داروی با دوز مکرر از افزایش باز می‌ایستد و به سطح ثابت می‌رسد؟
• چقدر طول می‌کشد تا به حالت پایدار برسیم و چه چیزی این زمان را تعیین می‌کند؟
• یک دارو با دوزینگ مکرر چقدر تجمع می‌یابد؟
• چه چیزی میانگین غلظت را پس از رسیدن به حالت پایدار تعیین می‌کند؟

Key concepts

• حالت پایدار (سرعت ورود برابر با سرعت حذف)
• رسیدن به سطح ثابت (تقریباً چهار تا پنج نیمه‌عمر)
• نسبت تجمع
• میانگین غلظت حالت پایدار
• نوسان اوج به حداقل
• وابستگی به فاصله دوزینگ نسبت به نیمه‌عمر

Mechanisms

هنگامی که یک دارو به طور مکرر تجویز می‌شود، هر دوز به آنچه از دوزهای قبلی باقی مانده است، اضافه می‌شود. از آنجا که حذف دارو، برای کینتیک خطی، متناسب با مقدار موجود است، بدن با افزایش مقدار کل دارو، داروی بیشتری را حذف می‌کند، تا زمانی که حذف در طول یک فاصله دوزینگ دقیقاً با دوز تعادل یابد؛ در آن نقطه، پروفایل غلظت-زمان تکرار می‌شود و سیستم در حالت پایدار قرار می‌گیرد. زمان لازم برای رسیدن به حالت پایدار تنها به نیمه‌عمر حذف بستگی دارد — تقریباً 87.5 درصد از سطح ثابت در سه نیمه‌عمر و تقریباً 97 درصد در پنج نیمه‌عمر حاصل می‌شود — و مستقل از دوز یا فاصله دوزینگ است. میانگین غلظت حالت پایدار توسط سرعت دوزینگ و کلیرانس تعیین می‌شود، در حالی که میزان نوسان بین اوج و حداقل، و نسبت تجمع، به کوتاهی فاصله دوزینگ نسبت به نیمه‌عمر بستگی دارد. هنگامی که فاصله دوزینگ در مقایسه با نیمه‌عمر طولانی باشد، تجمع کمی رخ می‌دهد؛ هنگامی که کوتاه باشد، دارو به طور قابل توجهی تجمع می‌یابد.

Clinical relevance

رسیدن به حالت پایدار و میزان تجمع توضیح می‌دهد که چرا ممکن است اثر کامل یک داروی با دوز مکرر زمان ببرد تا ایجاد شود و چرا محتوای دارو تحت برخی رژیم‌ها افزایش می‌یابد. این ایده‌ها برای تفسیر اندازه‌گیری‌های غلظت که در طول درمان مداوم انجام می‌شود، محوری هستند. این مدخل کینتیک‌های زیربنایی را برای مرجع توصیف می‌کند و توصیه‌های دوزینگ یا مشاوره فردی ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

روابط توصیف شده در اینجا نتایج فارماکوکینتیک استانداردی هستند که در متون مرجع مانند گیبالدی و پریر (Gibaldi and Perrier) و رولند و توزر (Rowland and Tozer) ارائه شده‌اند و از نظر تاریخی توسط واگنر (Wagner) جایگاه‌بندی شده‌اند. آنها مواد آموزشی بنیادی هستند تا دستورالعمل‌های بالینی.

History

ریاضیات تجمع به سمت یک سطح ثابت (پلاتو) در طول دوزینگ مکرر به عنوان بخشی از تثبیت فارماکوکینتیک محفظه‌ای در قرن بیستم، که در تاریخچه واگنر از این حوزه خلاصه شده و در تک‌نگاری‌های استاندارد کدگذاری شده است، پایه‌گذاری شد.

Key figures

• John G. Wagner
• Milo Gibaldi
• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• wagner-1981

Frequently asked questions

چقدر طول می‌کشد تا به حالت پایدار برسیم؟

تقریباً چهار تا پنج نیمه‌عمر حذف، که در این نقطه غلظت در چند درصد از سطح ثابت خود قرار دارد؛ این زمان به نیمه‌عمر بستگی دارد و نه به اندازه دوز یا فاصله دوزینگ.

نسبت تجمع چیست؟

این عاملی است که غلظت دارو در حالت پایدار از غلظت پس از یک دوز واحد فراتر می‌رود؛ زمانی که فاصله دوزینگ نسبت به نیمه‌عمر دارو کوتاه باشد، بزرگتر است و زمانی که فاصله طولانی باشد، نزدیک به یک است.