تنظیم سایکلین و CDK

کینازهای وابسته به سایکلین (CDKها) موتورهایی هستند که پیشرفت چرخه سلولی را هدایت می‌کنند و تا زمانی که به شرکای تنظیمی خود، یعنی سایکلین‌ها، متصل نشوند، غیرفعال باقی می‌مانند. از آنجا که سطوح سایکلین نوسان دارد و لایه‌های اضافی کنترل، فعالیت CDK را تعدیل می‌کنند، چرخه سلولی به صورت یک سری گذار منظم و به شدت تنظیم‌شده پیش می‌رود.

Definition

سایکلین‌ها پروتئین‌های تنظیمی هستند که سطوح آن‌ها در طول چرخه سلولی افزایش و کاهش می‌یابد و کینازهای وابسته به سایکلین (CDKها) را فعال می‌کنند؛ کمپلکس‌های سایکلین-CDK سوبستراهایی را فسفریله می‌کنند که گذار بین فازهای چرخه سلولی را هدایت می‌کنند، و فعالیت آن‌ها توسط فراوانی سایکلین، فسفریلاسیون فعال‌کننده و بازدارنده، و پروتئین‌های مهارکننده CDK تنظیم می‌شود.

Scope

این مدخل به جفت‌های سایکلین-CDK که هر فاز چرخه سلولی را هدایت می‌کنند، مکانیسم‌های متعدد تنظیم‌کننده فعالیت CDK، نقش مهارکننده‌های CDK، و چگونگی هدف قرار گرفتن این ماشین توسط سیگنال‌های ایست بازرسی (چک‌پوینت) که چرخه را متوقف می‌کنند، می‌پردازد. این مدخل مکمل مدخل مربوط به کینازهای ایست بازرسی و پاسخ به آسیب DNA است. این یک مدخل مرجع مکانیکی است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• چگونه سایکلین‌ها و CDKها با هم ترکیب می‌شوند تا پیشرفت چرخه سلولی را هدایت کنند؟
• چه لایه‌هایی از تنظیم، فعالیت CDK را فراتر از اتصال سایکلین کنترل می‌کنند؟
• چگونه مهارکننده‌های CDK چرخه را مهار یا تنظیم دقیق می‌کنند؟
• چگونه ایست‌های بازرسی بر این ماشین عمل می‌کنند تا توقف را اعمال کنند؟

Key concepts

• کینازهای وابسته به سایکلین (CDKها)
• سایکلین‌ها و فراوانی چرخه‌ای آن‌ها
• کمپلکس‌های سایکلین-CDK برای هر فاز
• فسفریلاسیون فعال‌کننده و بازدارنده
• مهارکننده‌های CDK (خانواده‌های INK4 و Cip/Kip)
• نقطه محدودیت و تعهد G1/S
• اختلال در تنظیم موتور چرخه سلولی در سرطان

Mechanisms

یک CDK به تنهایی از نظر کاتالیزوری غیرفعال است و زمانی فعال می‌شود که توسط یک سایکلین متصل شود، و فعالیت کامل آن نیازمند کنترل اضافی از طریق فسفریلاسیون فعال‌کننده و بازدارنده است (Morgan, 1995). جفت‌های مختلف سایکلین-CDK در فازهای متوالی عمل می‌کنند، و فعال‌سازی منظم آن‌ها، که تا حدی توسط سنتز و تخریب دوره‌ای سایکلین‌ها هدایت می‌شود، پیشرفت یک‌طرفه چرخه را ایجاد می‌کند. پروتئین‌های مهارکننده CDK از خانواده‌های INK4 و Cip/Kip فعالیت را بیشتر محدود یا تعدیل می‌کنند و هم به عنوان تنظیم‌کننده‌های منفی و هم، در برخی زمینه‌ها، به عنوان تنظیم‌کننده‌های مثبت پیشرفت G1 عمل می‌کنند (Sherr & Roberts, 1999). سیگنال‌های ایست بازرسی بر این ماشین همگرا می‌شوند و فعالیت سایکلین-CDK را برای توقف چرخه در هنگام تشخیص آسیب مهار می‌کنند، که تنظیم سایکلین-CDK را به پاسخ آسیب DNA مرتبط می‌کند (Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009).

Clinical relevance

اختلال در تنظیم سایکلین‌ها، CDKها و مهارکننده‌های آن‌ها یک ویژگی شایع سرطان است که در آن از دست دادن مهار طبیعی منجر به تکثیر برنامه‌ریزی نشده می‌شود، و ماشین سایکلین-CDK مبنای مفهومی برای استراتژی‌های درمانی هدفمند CDK است (Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). این مدخل مکانیسم‌ها را توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

محتوا منعکس‌کننده بررسی‌های بنیادی و یکپارچه تنظیم سایکلین-CDK و نقش آن در سرطان است (Morgan, 1995; Sherr & Roberts, 1999; Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). این یک ماده مرجع مکانیکی است، نه راهنمای عمل بالینی.

History

کشف سایکلین‌ها به عنوان پروتئین‌هایی که در هر چرخه تجمع یافته و به طور ناگهانی تخریب می‌شوند، همراه با شناسایی کینازهای وابسته به سایکلین که آن‌ها فعال می‌کنند، موتور محرک تقسیم سلولی را آشکار ساخت. کارهای بعدی فسفریلاسیون تنظیمی و خانواده‌های مهارکننده CDK را تعریف کردند و نشان دادند که اختلال در این ماشین برای سرطان محوری است (Morgan, 1995; Sherr, 1996; Sherr & Roberts, 1999).

Key figures

• David O. Morgan
• Charles J. Sherr
• James M. Roberts
• Marcos Malumbres
• Mariano Barbacid

Seminal works

• morgan-1995
• sherr-1996
• sherr-roberts-1999

Frequently asked questions

چرا یک CDK به سایکلین نیاز دارد؟

یک کیناز وابسته به سایکلین به خودی خود از نظر کاتالیزوری غیرفعال است؛ اتصال به یک شریک سایکلین برای فعال کردن آن ضروری است، بنابراین در دسترس بودن دوره‌ای سایکلین‌ها به زمان‌بندی عملکرد هر کیناز کمک می‌کند.

مهارکننده‌های CDK چه کاری انجام می‌دهند؟

آن‌ها پروتئین‌هایی هستند که به کمپلکس‌های سایکلین-CDK متصل شده و آن‌ها را مهار می‌کنند، به اعمال توقف یا تنظیم دقیق پیشرفت کمک می‌کنند، و از دست دادن آن‌ها می‌تواند به تکثیر کنترل‌نشده کمک کند.