ویژگی چرخه سلولی و زمانبندی شیمیدرمانی
داروهای سیتوتوکسیک از نظر اینکه آیا فقط در مراحل خاصی از تقسیم سلولی یا در طول کل چرخه سلولی عمل میکنند، متفاوت هستند. این تمایز بین عوامل اختصاصی چرخه سلولی و غیر اختصاصی چرخه سلولی، منطق طراحی و زمانبندی شیمیدرمانی را شکل میدهد و زیستشناسی مولکولی چرخه سلولی را به فارماکولوژی داروهای کلاسیک ضد سرطان پیوند میزند.
Definition
ویژگی چرخه سلولی به این اشاره دارد که آیا یک داروی سیتوتوکسیک اثر کشنده خود را تنها در یک فاز مشخص از چرخه سلولی (اختصاصی چرخه سلولی، معمولاً عوامل فاز S یا M) اعمال میکند یا مستقل از فاز چرخه (غیر اختصاصی چرخه سلولی)، خاصیتی که نحوه ارتباط فعالیت آن با وضعیت تکثیری سلولهای هدف را تعیین میکند.
Scope
این مدخل به مراحل چرخه سلولی مرتبط با عملکرد داروها، تفاوت بین عوامل اختصاصی فاز و غیر اختصاصی فاز، مفهوم کسر رشد، و منطقی که سینتیک چرخه سلولی را به اصول ترکیب و زمانبندی متصل میکند، میپردازد. این یک موضوع مرجع فارماکولوژی است و پروتکلها، دوزها یا توصیههای درمانی را ارائه نمیدهد.
Core questions
- مراحل چرخه سلولی کدامند و کدام یک توسط داروهای سیتوتوکسیک هدف قرار میگیرند؟
- عوامل اختصاصی و غیر اختصاصی چرخه سلولی در سینتیک کشتار سلولی چگونه با یکدیگر تفاوت دارند؟
- کسر رشد چیست و چرا برای شیمیدرمانی اهمیت دارد؟
- چرا آنتیمتابولیتها اختصاصی فاز S در نظر گرفته میشوند در حالی که آلکیلهکنندهها اینگونه نیستند؟
- زیستشناسی چرخه سلولی چگونه منطق ترکیب عوامل را شکل میدهد؟
Key concepts
- مراحل چرخه سلولی (G1, S, G2, M)
- عوامل اختصاصی در مقابل غیر اختصاصی چرخه سلولی
- کسر رشد
- مفاهیم کشتار لگاریتمی و کشتار کسری
- نقاط کنترلی چرخه سلولی
- منطق شیمیدرمانی ترکیبی
Mechanisms
چرخه سلولی از مراحل G1، S (سنتز DNA)، G2 و M (میتوز) عبور میکند که توسط نقاط کنترلی تنظیم میشوند که پیشرفت را مجاز میدانند. داروهای اختصاصی چرخه سلولی تنها زمانی به سلولها آسیب میرسانند که از یک فاز آسیبپذیر عبور میکنند؛ آنتیمتابولیتها عمدتاً در فاز S عمل میکنند، جایی که سنتز DNA را مختل میکنند، بنابراین اثر آنها به چرخه سلولی در طول مواجهه بستگی دارد. داروهای غیر اختصاصی چرخه سلولی، مانند عوامل آلکیلهکننده، بدون توجه به فاز، به DNA آسیب میرسانند و بنابراین میتوانند بر روی سلولهای با تقسیم آهسته و همچنین سلولهای با تقسیم سریع عمل کنند. بنابراین، کسری از سلولها که فعالانه در حال چرخه هستند، یعنی کسر رشد، به شدت بر میزان کشندگی یک عامل معین تأثیر میگذارد، و سینتیکهای متفاوت این کلاسها مبنای مفهومی برای ترکیب داروهایی را فراهم میکند که سلولها را در حالتهای مختلف هدف قرار میدهند. اختلال در کنترل چرخه سلولی خود یک ویژگی تعیینکننده سرطان است، به همین دلیل این اصول سینتیکی در فارماکولوژی سیتوتوکسیک محوری هستند (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011; Goodman & Gilman, 2018).
Clinical relevance
مفهوم ویژگی چرخه سلولی به توضیح این موضوع کمک میکند که چرا برخی عوامل در برابر تومورهای با تکثیر سریع مفیدتر هستند و چرا ترکیبها و زمانبندی در طراحی شیمیدرمانی مورد تأکید قرار میگیرند. این موضوع اصول سینتیکی زیربنای فارماکولوژی سیتوتوکسیک را برای ارزیابی آموزشی چارچوببندی میکند و توصیههایی برای زمانبندی، دوز یا درمان ارائه نمیدهد.
Evidence & guidelines
رابطه بین فاز چرخه سلولی و عملکرد دارو، فارماکولوژی تثبیتشدهای است که در مراجع استاندارد مانند Goodman & Gilman پوشش داده شده است. کنترل مولکولی چرخه سلولی و اختلال آن در سرطان در سنتزهای پر استنادی که مبنای منطقی درمان هدفمند چرخه سلولی را فراهم میکنند، بررسی شده است (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011).
History
کارهای اواسط قرن بیستم بر روی سینتیک سلولهای تومور، از جمله مفاهیم کشتار کسری و کسر رشد، درک نوظهور چرخه سلولی را به طراحی شیمیدرمانی مرتبط ساخت و به توضیح اینکه چرا ترکیبها و چرخههای مکرر مورد نیاز بودند، کمک کرد. تجزیه و تحلیل مولکولی بعدی سیکلینها، کینازهای وابسته به سیکلین و نقاط کنترلی، چرخه سلولی را به عنوان یک تصمیم تنظیمشده بازتعریف کرد و چگونگی هدایت سرطان توسط اختلال در آن را روشن ساخت (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011).
Key figures
- Douglas Hanahan
- Robert Weinberg
- Mariano Barbacid
Related topics
Seminal works
- malumbres-barbacid-2001
- hanahan-weinberg-2011
Frequently asked questions
- تفاوت بین یک داروی اختصاصی چرخه سلولی و یک داروی غیر اختصاصی چرخه سلولی چیست؟
- یک داروی اختصاصی چرخه سلولی تنها زمانی سلولها را میکشد که در یک فاز خاص، مانند فاز S، قرار دارند، در حالی که یک داروی غیر اختصاصی چرخه سلولی میتواند به سلولها در هر فازی، از جمله آنهایی که به آرامی تقسیم میشوند، آسیب برساند.
- چرا کسر رشد یک تومور اهمیت دارد؟
- از آنجا که عوامل اختصاصی فاز تنها بر سلولهایی که فعالانه در حال چرخه هستند تأثیر میگذارند، نسبت سلولهای در حال تقسیم، یعنی کسر رشد، بر میزان حساسیت یک تومور به آن داروها تأثیر میگذارد.