عوامل آلکیله‌کننده: مکانیسم‌ها و دسته‌بندی‌ها

عوامل آلکیله‌کننده داروهای سیتوتوکسیک (سمی برای سلول) هستند که با انتقال کووالانسی گروه‌های آلکیل به DNA عمل می‌کنند و باعث تولید ادوکت‌ها و پیوندهای متقاطع می‌شوند که همانندسازی را مسدود کرده و در نهایت سلول را از بین می‌برند. این عوامل شامل نیتروژن موستاردها، نیتروزواوره‌ها، آلکیل سولفونات‌ها، تریازین‌ها و ترکیبات کئوردیناسیون پلاتین (که با تشکیل ادوکت‌های DNA به روش آلکیله‌کنندگی عمل می‌کنند) هستند و عمدتاً بدون توجه به فاز چرخه سلولی فعال می‌باشند.

Definition

عامل آلکیله‌کننده یک ترکیب واکنش‌پذیر است که یک گروه آلکیل را به اتم‌های هسته‌دوست در بازهای DNA، مهم‌تر از همه موقعیت N7 گوانین، اهدا می‌کند و باعث تولید ادوکت‌ها و برای عوامل دوعاملی، پیوندهای متقاطع بین‌رشته‌ای یا درون‌رشته‌ای می‌شود که همانندسازی و رونویسی DNA را مختل می‌کند.

Scope

این مدخل به شیمی آلکیلاسیون DNA، تمایز بین عوامل تک‌عاملی و دوعاملی، دسته‌بندی‌های ساختاری اصلی و اصول کلی مقاومت می‌پردازد. این یک موضوع مرجع در فارماکولوژی است و به انتخاب، دوز یا تجویز هیچ عامل خاصی نمی‌پردازد.

Core questions

• کدام اتم‌ها در DNA اهداف اصلی آلکیلاسیون هستند؟
• عوامل آلکیله‌کننده تک‌عاملی و دوعاملی چگونه در اثرات خود تفاوت دارند؟
• کدام دسته‌بندی‌های ساختاری تحت عنوان عوامل آلکیله‌کننده گروه‌بندی می‌شوند؟
• چرا این عوامل غیر اختصاصی برای چرخه سلولی در نظر گرفته می‌شوند؟
• چه مکانیسم‌هایی به سلول‌ها اجازه مقاومت در برابر عوامل آلکیله‌کننده را می‌دهند؟

Key concepts

• آلکیلاسیون DNA در N7 گوانین
• پیوندهای متقاطع بین‌رشته‌ای و درون‌رشته‌ای
• عوامل تک‌عاملی در مقابل دوعاملی
• نیتروژن موستاردها
• نیتروزواوره‌ها
• کمپلکس‌های کئوردیناسیون پلاتین
• مقاومت با واسطه ترمیم DNA

Mechanisms

عوامل آلکیله‌کننده گونه‌های الکتروفیلیک تولید می‌کنند یا خودشان گونه‌های الکتروفیلیک هستند که به صورت کووالانسی به جایگاه‌های هسته‌دوست در DNA متصل می‌شوند. واکنش‌پذیرترین هدف، موقعیت N7 گوانین است، اگرچه سایر جایگاه‌های باز و ستون فقرات فسفات نیز می‌توانند تغییر یابند. عوامل تک‌عاملی ادوکت‌های منفرد تشکیل می‌دهند، در حالی که عوامل دوعاملی دارای دو گروه واکنش‌پذیر هستند و می‌توانند دو باز را به هم متصل کنند و پیوندهای متقاطع بین‌رشته‌ای یا درون‌رشته‌ای ایجاد کنند که از جداسازی رشته‌ها در طول همانندسازی به صورت فیزیکی جلوگیری می‌کند. آسیب حاصله باعث توقف چنگال‌های همانندسازی می‌شود و در صورت عدم ترمیم، مرگ سلولی را تحریک می‌کند. از آنجایی که شیمی این فرآیند به سنتز فعال DNA وابسته نیست، عوامل آلکیله‌کننده بر سلول‌ها در طول چرخه سلولی تأثیر می‌گذارند و آنها را به طور گسترده غیر اختصاصی برای چرخه سلولی می‌سازد. مقاومت معمولاً از طریق ترمیم تقویت‌شده DNA، افزایش تیول‌های درون‌سلولی که گونه‌های واکنش‌پذیر را از بین می‌برند و کاهش جذب دارو ایجاد می‌شود (Chabner & Roberts, 2005; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

عوامل آلکیله‌کننده اجزای اصلی بسیاری از رژیم‌های شیمی‌درمانی کلاسیک هستند و مکانیسم مشترک آنها سمیت‌های مشخصه را برای بافت‌های تکثیرشونده و همچنین خطر دیرینه بدخیمی ثانویه ناشی از آسیب DNA را توضیح می‌دهد. این موضوع پیش‌زمینه مکانیسمی لازم برای ارزیابی فارماکولوژی انکولوژی را فراهم می‌کند؛ توصیه‌های درمانی ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

مکانیسم‌های آلکیلاسیون DNA و طبقه‌بندی این عوامل در فارماکولوژی کتاب‌های درسی تثبیت شده‌اند و در مراجع استاندارد مانند Goodman & Gilman توضیح داده شده‌اند. بررسی‌های مکانیسمی شیمی‌درمانی آسیب‌رسان به DNA، عوامل آلکیله‌کننده را در چشم‌انداز وسیع‌تری از عوامل که یکپارچگی و توپولوژی DNA را هدف قرار می‌دهند، قرار می‌دهند (Chabner & Roberts, 2005; Nitiss, 2009).

History

استفاده بالینی از عوامل آلکیله‌کننده از مشاهدات دوران جنگ‌های جهانی نشأت گرفت که گاز خردل باعث سرکوب شدید مغز استخوان می‌شد. این امر منجر به اولین آزمایش‌های نیتروژن موستارد علیه لنفوم در دهه 1940 شد و شیمی آلکیله‌کننده را به عنوان یک استراتژی عمدی ضد سرطان تثبیت کرد و زمینه را برای توسعه بعدی نیتروزواوره‌ها، ترکیبات پلاتین و سایر دسته‌ها فراهم آورد (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

مهمترین جایگاه در DNA که عوامل آلکیله‌کننده به آن حمله می‌کنند کجاست؟

موقعیت N7 گوانین هدف اصلی است و تغییر در آن، به ویژه پیوندهای متقاطع تشکیل شده توسط عوامل دوعاملی، برای اثر سیتوتوکسیک حیاتی است.

چرا عوامل آلکیله‌کننده غیر اختصاصی برای چرخه سلولی نامیده می‌شوند؟

واکنش شیمیایی آنها با DNA نیازی به سنتز فعال DNA توسط سلول ندارد، بنابراین می‌توانند به سلول‌ها در هر فاز از چرخه سلولی آسیب برسانند، برخلاف عواملی که فقط در فاز S عمل می‌کنند.