آنتاگونیست‌های فولات

آنتاگونیست‌های فولات، یا آنتی‌فولات‌ها، داروهای ضد متابولیت هستند که استفاده بدن از اسید فولیک را مسدود می‌کنند. اسید فولیک یک کوفاکتور ضروری برای سنتز نوکلئوتیدهای مورد نیاز برای ساخت DNA است. این داروها با مهار آنزیم دی‌هیدروفولات ردوکتاز و مراحل وابسته به فولات مرتبط، سلول‌های در حال تقسیم را از بلوک‌های سازنده تکثیر محروم می‌کنند. آمینوپترین، نمونه اولیه این داروها، اولین بهبودی‌ها را در لوسمی دوران کودکی ایجاد کرد و شیمی‌درمانی مدرن سرطان را آغاز نمود.

Definition

آنتاگونیست فولات یک ضد متابولیت است که در متابولیسم فولات تداخل ایجاد می‌کند، معمولاً با مهار دی‌هیدروفولات ردوکتاز، و در نتیجه کوفاکتورهای فولات کاهش‌یافته مورد نیاز برای سنتز تیمیدیلات و پورین‌ها را کاهش می‌دهد و بدین ترتیب سنتز DNA را مسدود می‌کند.

Scope

این مدخل به مکانیسم آنتاگونیسم فولات، نقش محوری مهار دی‌هیدروفولات ردوکتاز، مفهوم کاهش کوفاکتور فولات در سنتز نوکلئوتید، و اهمیت تاریخی این دسته از داروها می‌پردازد. این یک موضوع مرجع در فارماکولوژی است و به دوز، استراتژی‌های نجات، یا نحوه تجویز هیچ آنتی‌فولات خاصی نمی‌پردازد.

Core questions

• چرا فولات برای سنتز DNA ضروری است؟
• چگونه مهار دی‌هیدروفولات ردوکتاز تولید نوکلئوتید را مسدود می‌کند؟
• چه چیزی آنتاگونیست‌های فولات را برای سلول‌های در حال تقسیم انتخابی می‌کند؟
• چرا آمینوپترین از نظر تاریخی اهمیت داشت؟
• چه مکانیسم‌هایی مقاومت به آنتی‌فولات‌ها را ایجاد می‌کنند؟

Key concepts

• مهار دی‌هیدروفولات ردوکتاز
• کاهش کوفاکتور فولات کاهش‌یافته
• مسدود کردن سنتز تیمیدیلات و پورین
• آمینوپترین و متوترکسات به عنوان نمونه‌های اولیه
• فعالیت در فاز S
• حامل فولات کاهش‌یافته و مقاومت مبتنی بر انتقال

Mechanisms

آنتاگونیست‌های فولات از وابستگی سلول به فولات‌های کاهش‌یافته به عنوان اهداکنندگان تک‌کربن در سنتز نوکلئوتید بهره‌برداری می‌کنند. آنتی‌فولات‌های کلاسیک با مهار شدید دی‌هیدروفولات ردوکتاز، از بازسازی تتراهیدروفولات، کوفاکتور فعال مورد نیاز برای ساخت تیمیدیلات و نوکلئوتیدهای پورین، جلوگیری می‌کنند. کاهش حاصل از این بلوک‌های سازنده، سنتز DNA را متوقف می‌کند، که باعث می‌شود این داروها در برابر سلول‌های در فاز S بیشترین اثربخشی را داشته باشند و بنابراین مختص چرخه سلولی هستند. برخی از آنتی‌فولات‌های جدیدتر، آنزیم‌های وابسته به فولات دیگری مانند تیمیدیلات سنتاز را نیز هدف قرار می‌دهند. مقاومت می‌تواند از طریق کاهش جذب سلولی از طریق حامل فولات کاهش‌یافته، تقویت یا تغییر آنزیم هدف، و اختلال در حفظ درون‌سلولی دارو ایجاد شود (Farber & Diamond, 1948; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

آنتاگونیست‌های فولات در سراسر انکولوژی و، در دوزهای مختلف، در برخی شرایط التهابی غیر بدخیم استفاده می‌شوند، و مکانیسم آن‌ها هم زیربنای اثر ضد تکثیری آن‌ها و هم سمیت قابل پیش‌بینی آن‌ها برای بافت‌های در حال تکثیر است. این موضوع مبنای فارماکولوژیک این دسته از داروها را برای ارزیابی آموزشی منتقل می‌کند؛ این منبعی برای درمان یا مشاوره دوز نیست.

Evidence & guidelines

بیوشیمی آنتاگونیسم فولات و مهار دی‌هیدروفولات ردوکتاز یک فارماکولوژی کتاب درسی تثبیت‌شده است که در مراجع استاندارد مانند Goodman & Gilman توضیح داده شده است. اثبات بالینی مفهوم بر اساس گزارش فاربر و دایموند در سال 1948 در مورد بهبودی‌های موقت در لوسمی حاد دوران کودکی با آمینوپترین است که یک نقطه عطف در تاریخ شیمی‌درمانی محسوب می‌شود (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).

History

در سال 1948، سیدنی فاربر و همکارانش نشان دادند که آنتاگونیست فولات آمینوپترین می‌تواند بهبودی‌های موقتی را در کودکان مبتلا به لوسمی حاد القا کند، که اولین اثبات این بود که یک دارو می‌تواند سرطان منتشر را مهار کند. این نتیجه، که از مطالعه نقش فولات در تکثیر سلولی به دست آمد، آنتی‌فولات‌ها را به عنوان دسته بنیان‌گذار شیمی‌درمانی ضد متابولیت تثبیت کرد و الهام‌بخش متوترکسات، همتای بعدی و پرکاربردتر، شد (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Sidney Farber

Seminal works

• farber-1948
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

آنتاگونیست‌های فولات چگونه از تقسیم سلول‌های سرطانی جلوگیری می‌کنند؟

با مسدود کردن دی‌هیدروفولات ردوکتاز، آن‌ها سلول را از کوفاکتورهای فولات کاهش‌یافته مورد نیاز برای ساخت تیمیدیلات و پورین‌ها محروم می‌کنند، بنابراین سنتز DNA نمی‌تواند ادامه یابد و سلول‌های در حال تقسیم متوقف می‌شوند.

چرا آمینوپترین از نظر تاریخی مهم است؟

استفاده فاربر و دایموند از آمینوپترین در سال 1948، اولین بهبودی‌های موقت را در لوسمی دوران کودکی ایجاد کرد، که نشان داد شیمی‌درمانی می‌تواند مؤثر باشد و دوران مدرن درمان دارویی سرطان را آغاز کرد.