مراحل چرخه سلولی و تنظیم آن

چرخه سلولی یوکاریوتی به چهار مرحله منظم تقسیم می‌شود — G1، S، G2 و M — و پیشرفت در آنها توسط فعالیت دوره‌ای کینازهای وابسته به سیکلین هدایت و زمان‌بندی می‌شود. این موضوع به آنچه در هر مرحله اتفاق می‌افتد، چگونگی تعهد برگشت‌ناپذیر سلول‌ها به تقسیم در نقطه محدودیت، و چگونگی سنتز و تخریب سیکلین‌ها که ریتم چرخه را تعیین می‌کنند، می‌پردازد.

Definition

مراحل چرخه سلولی، فواصل متوالی — G1، S (سنتز DNA)، G2، و M (میتوز و سیتوکینز) — هستند که یک سلول در حال تقسیم از آنها عبور می‌کند، با زمان‌بندی و ترتیب آنها که توسط فعالیت نوسانی کینازهای وابسته به سیکلین متصل به سیکلین‌های خاص فاز کنترل می‌شود.

Scope

این مدخل شامل اینترفاز (G1، S، G2) و فاز M، ماشین کنترل مولکولی سیکلین‌ها و کینازهای وابسته به سیکلین، حالت استراحت G0، و نقطه محدودیت (شروع) که در آن سلول‌ها به تقسیم متعهد می‌شوند، است. این موضوع ساختار فاز و تنظیم آن را به عنوان یک مبحث زیست‌شناسی سلولی، و نه به عنوان دستورالعمل بالینی، بررسی می‌کند.

Key concepts

• فاز G1 (رشد سلولی)
• فاز S (تکثیر DNA)
• فاز G2 (آماده‌سازی برای میتوز)
• فاز M (میتوز و سیتوکینز)
• حالت سکون G0
• نقطه محدودیت / شروع
• سیکلین‌ها و کینازهای وابسته به سیکلین (CDKها)
• مهارکننده‌های CDK و فعال‌سازی CDK
• عامل بلوغ‌زا (MPF)

Mechanisms

هر فاز توسط فعالیت کینازهای وابسته به سیکلین (CDKها) کنترل می‌شود، آنزیم‌هایی که تنها زمانی که به یک سیکلین تنظیمی متصل باشند، از نظر کاتالیزوری فعال هستند. سیکلین‌ها به صورت فاز-خاص سنتز شده و سپس به طور ناگهانی تخریب می‌شوند — اولین بار برای سیکلین توتیای دریایی که در هر تقسیم شکافی تخریب می‌شود (ایوانز و همکاران، 1983) نشان داده شد — بنابراین فعالیت CDK به صورت موجی بالا و پایین می‌رود. کمپلکس‌های مختلف سیکلین-CDK گذارهای متفاوتی را آغاز می‌کنند: کمپلکس‌های G1/S سلول را به تکثیر DNA خود در نقطه محدودیت متعهد می‌کنند، کمپلکس‌های فاز S مبدأهای تکثیر را مجوز داده و فعال می‌کنند، و CDK1 فاز M (کیناز میتوزی جهانی که توسط نرس شناسایی شد) ورود به میتوز را هدایت می‌کند. چارچوب مورگان CDKها را به عنوان موتورها و ساعت‌هایی معرفی می‌کند که هم این گذارها را قدرت می‌بخشند و هم زمان‌بندی می‌کنند، در حالی که عدم تنظیم آنها، که توسط ورمولن و همکاران بررسی شده است، یکی از ویژگی‌های بارز سرطان است.

Clinical relevance

ساختار فاز و تنظیم CDK مبنای مفهومی برای توصیف تکثیر سلولی، منطق پشت عوامل ضدسرطان هدفمند چرخه سلولی، و معنای نشانگرهای تکثیر در تحلیل بافت را فراهم می‌کند. این مدخل یک توصیف مرجع از کنترل چرخه طبیعی و نامنظم است و راهنمایی تشخیصی یا درمانی ارائه نمی‌دهد.

History

مدل فاز (G1، S، G2، M) توسط مطالعات نشانه‌گذاری سنتز DNA در اواسط قرن بیستم تثبیت شد. مبنای مولکولی از دو خط همگرا نشأت گرفت: شناسایی ژنتیکی کیناز میتوزی جهانی در مخمر (نرس) و کشف بیوشیمیایی سیکلین‌ها به عنوان پروتئین‌هایی که تخریب دوره‌ای آنها چرخه را زمان‌بندی می‌کند (ایوانز، هانت، و همکاران، 1983). جایزه نوبل سال 2001 این مجموعه کار را به رسمیت شناخت.

Key figures

• Paul Nurse
• Timothy Hunt
• David Morgan
• Arthur Pardee

Seminal works

• nurse-1990
• evans-1983
• morgan-1997

Frequently asked questions

نقطه محدودیت چیست؟

نقطه محدودیت (که در مخمر Start نامیده می‌شود) یک نقطه کنترل در اواخر G1 است که پس از آن سلول متعهد به تکمیل چرخه مستقل از سیگنال‌های رشد خارجی می‌شود؛ قبل از آن، سلول‌ها می‌توانند به حالت استراحت G0 منحرف شوند.

سیکلین‌ها و CDKها چه کاری انجام می‌دهند؟

کینازهای وابسته به سیکلین آنزیم‌هایی هستند که پروتئین‌های هدف را فسفریله می‌کنند تا گذارهای چرخه سلولی را هدایت کنند، اما آنها تنها زمانی فعال هستند که به یک سیکلین متصل باشند؛ از آنجا که سیکلین‌ها به صورت دوره‌ای ساخته و تخریب می‌شوند، فعالیت CDK نوسان می‌کند و زمان‌بندی هر فاز را تعیین می‌کند.