آنتی‌متابولیت‌ها: آنالوگ‌های پورین و پیریمیدین

آنتی‌متابولیت‌های پورین و پیریمیدین داروهای ضدسرطانی هستند که برای شباهت به بازها و نوکلئوزیدهای طبیعی DNA و RNA ساخته شده‌اند. این داروها با تقلید از این بلوک‌های سازنده، آنزیم‌های سنتز نوکلئوتید را مهار می‌کنند یا به عنوان سوبسترای معیوب در اسیدهای نوکلئیک گنجانده می‌شوند و تقسیم سلولی را متوقف می‌کنند. آن‌ها عوامل کلاسیک فعال در فاز S هستند که بیشترین تأثیر خود را بر سلول‌هایی که فعالانه DNA سنتز می‌کنند، اعمال می‌نمایند.

Definition

آنتی‌متابولیت‌های پورین و پیریمیدین آنالوگ‌های ساختاری نوکلئوبازها یا نوکلئوزیدهای طبیعی هستند که به صورت رقابتی آنزیم‌های دخیل در بیوسنتز نوکلئوتید را مهار می‌کنند یا به اشتباه در DNA یا RNA گنجانده می‌شوند و بدین ترتیب سنتز و عملکرد اسید نوکلئیک را مختل می‌سازند.

Scope

این مدخل دو خانواده اصلی آنتی‌متابولیت‌های نوکلئوباز، یعنی آنالوگ‌های پیریمیدین و آنالوگ‌های پورین، مکانیسم‌های کلی آن‌ها شامل مهار رقابتی و گنجاندن فریبنده، و وابستگی مشخص آن‌ها به چرخه سلولی را پوشش می‌دهد. این یک موضوع مرجع فارماکولوژی است و به دوز، انتخاب یا تجویز داروهای خاص نمی‌پردازد.

Core questions

• چگونه یک آنالوگ باز یا نوکلئوزید در سنتز اسید نوکلئیک اختلال ایجاد می‌کند؟
• چه چیزی آنالوگ‌های پیریمیدین را از آنالوگ‌های پورین از نظر مکانیکی متمایز می‌کند؟
• چرا این عوامل در فاز S بیشترین فعالیت را دارند؟
• چگونه گنجاندن فریبنده در DNA یا RNA باعث سمیت سلولی می‌شود؟
• چه مکانیسم‌های کلی زیربنای مقاومت در برابر آنتی‌متابولیت‌ها هستند؟

Key concepts

• مهار رقابتی آنزیم
• گنجاندن فریبنده در DNA یا RNA
• آنالوگ‌های پیریمیدین
• آنالوگ‌های پورین
• مهار تیمیدیلات سنتاز
• اختصاصیت فاز S
• فعال‌سازی پیش‌دارو

Mechanisms

آنتی‌متابولیت‌ها با تقلید از متابولیت‌های فیزیولوژیک عمل می‌کنند. آنالوگ‌های پیریمیدین مانند فلوروپیریمیدین‌ها در داخل سلول به نوکلئوتیدهای فعال تبدیل می‌شوند که تیمیدیلات سنتاز را مهار کرده و سلول را از تیمیدیلات مورد نیاز برای سنتز DNA محروم می‌کنند و همچنین می‌توانند در RNA و DNA گنجانده شوند تا عملکرد آن‌ها را مختل کنند. آنالوگ‌های پورین نیز به همین ترتیب به نوکلئوتیدهایی فعال می‌شوند که بیوسنتز پورین را مهار می‌کنند یا به عنوان سوبسترای معیوب در اسیدهای نوکلئیک گنجانده می‌شوند. از آنجا که این اثرات بر همانندسازی DNA متمرکز هستند، این عوامل برای سلول‌های در فاز S کشنده‌تر هستند و آن‌ها را به عوامل اختصاصی چرخه سلولی تبدیل می‌کنند. سمیت سلولی هم از طریق کاهش نوکلئوتیدهای ضروری و هم از طریق تخریب ساختاری DNA و RNA تازه ساخته شده ناشی می‌شود. مقاومت می‌تواند از طریق تغییر در فعال‌سازی یا کاتابولیسم دارو، تغییر در سطوح آنزیم هدف، و گسترش ذخایر نوکلئوتیدی که آنالوگ را رقیق می‌کنند، ایجاد شود (Longley et al., 2003; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

آنتی‌متابولیت‌ها از ارکان اصلی درمان طیف وسیعی از تومورهای جامد و لوسمی‌ها هستند و در بسیاری از رژیم‌های ترکیبی به کار می‌روند، و وابستگی آن‌ها به فاز S نحوه طراحی برنامه‌های درمانی را مشخص می‌کند. این موضوع مکانیسم فارماکولوژیک این دسته از داروها را برای ارزیابی آموزشی توضیح می‌دهد و راهنمای درمانی محسوب نمی‌شود.

Evidence & guidelines

مکانیسم‌های آنتی‌متابولیت‌های نوکلئوباز، فارماکولوژی کتاب درسی به خوبی مشخص شده‌ای هستند که در مراجع مانند Goodman & Gilman و در بررسی‌های مکانیکی متمرکز به تفصیل آمده‌اند. بررسی فلوروپیریمیدین توسط لانگلی و همکاران، شرحی پرارجاع از نحوه مهار تیمیدیلات سنتاز توسط یک آنالوگ پیریمیدین و گنجاندن آن در اسیدهای نوکلئیک است (Longley et al., 2003; Chabner & Roberts, 2005).

History

شیمی‌درمانی آنتی‌متابولیت با شناسایی این موضوع در اواسط قرن بیستم آغاز شد که آنالوگ‌های متابولیت‌های طبیعی می‌توانند سلول‌های در حال تقسیم را از بلوک‌های سازنده ضروری محروم کنند. آنالوگ‌های پورین که توسط جورج هیچینگز و گرترود الیون توسعه یافتند و طراحی بعدی فلوروپیریمیدین‌ها، این استراتژی را در سراسر لوسمی‌ها و تومورهای جامد گسترش دادند و این دسته از داروها را در کنار عوامل آلکیله‌کننده به عنوان ستونی از درمان سیتوتوکسیک تثبیت کردند (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• longley-2003
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

چرا آنتی‌متابولیت‌ها در برابر سلول‌های در فاز S بیشترین اثربخشی را دارند؟

زیرا آن‌ها سنتز یا دقت DNA را مختل می‌کنند، بیشترین تأثیر خود را زمانی دارند که سلول در فاز S فعالانه DNA خود را همانندسازی می‌کند، که این امر آن‌ها را به عوامل اختصاصی چرخه سلولی تبدیل می‌کند.

گنجاندن فریبنده به چه معناست؟

به این معنی است که یک آنالوگ به اشتباه به جای یک باز یا نوکلئوتید طبیعی گرفته شده و در DNA یا RNA ساخته می‌شود، جایی که ساختار غیرطبیعی آن عملکرد و پایداری اسید نوکلئیک را مختل می‌کند.